臨床成績
国内第Ⅰ/Ⅱa相試験（GD2-PⅠ試験）、国内第Ⅱb相試験（GD2-PⅡ試験）及び海外第Ⅲ相試験（DIV-NB-301試験）は一部国内での承認内容と異なる成績が含まれていますが、承認時評価資料のため掲載します。
試験概要
（無作為化、非盲検、多施設共同、並行群間比較試験、2016-2019年）
承認時評価資料：国内第Ⅱb相試験（GD2-PⅡ試験）
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目的
高リスク群神経芽腫の集学的治療終了後寛解患者に対する維持療法として、米国レジメン群（ユニツキシン、サルグラモスチム、アルデスロイキン、イソトレチノインを併用）との比較で、日本レジメン群（以下、G療法群：ユニツキシン、フィルグラスチム、テセロイキンを併用［DIN/FIL/TEC群］）の有用性を評価する。
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対象
高リスク群神経芽腫の集学的治療終了後寛解患者35例
有効性解析対象集団：full analysis set（FAS）35例（G療法群：16例、米国レジメン群：19例）
安全性解析対象集団：safety analysis set（SAS）35例（G療法群：16例、米国レジメン群：19例） -
方法
G療法群、米国レジメン群ともに1サイクルあたり28±4日（次サイクル開始が延期の場合最大49日間）のサイクル治療を計6サイクル実施した。
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G療法群
1、3、5サイクル： (Day1-14)
•フィルグラスチム 5µg/kgを皮下注射。
(Day4-7)
•フィルグラスチム投与終了1時間後に、 ユニツキシン17.5mg/m2を10～20時間で点滴投与。
2、4、6サイクル： (Day1-4)
•テセロイキン75万単位/m2を24時間で点滴投与。
(Day8-11)
•テセロイキン100万単位/m2を24時間で点滴投与。
•テセロイキン投与開始約2時間後に、ユニツキシン17.5mg/m2を10～20時間で点滴投与。
米国レジメン群
1、3、5サイクル： (Day1-14)
•サルグラモスチム250µg/m2を皮下注射。
(Day4-7)
•サルグラモスチム投与終了1時間後に、ユニツキシン17.5mg/m2を10～20時間で点滴投与。
(Day11-24)
•RA 160mg/m2（体重12kg超）又は5.33mg/kg（体重12kg以下）を分2にて内服。
2、4サイクル： (Day1-4)
•アルデスロイキン300万IU/m2を24時間で点滴投与。
(Day8-11)
•アルデスロイキン450万IU/m2を24時間で点滴投与。
•アルデスロイキン投与開始約2時間後に、ユニツキシン17.5mg/m2を10～20時間で点滴投与。
(Day15-28)
•RA 160mg/m2（体重12kg超）又は 5.33mg/kg（体重12kg以下）を分2にて内服。
6サイクル： (Day1-14)
•5サイクルのRA最終内服日から11日以上経過後に、RA 160mg/m2（体重12kg超）又は5.33mg/kg（体重12kg以下）を分2にて内服。
※なお、臨床試験におけるユニツキシン投与時の支持療法は以下の通りで設定されていた。
抗ヒスタミン剤による支持療法
血管浮腫や血清病様症状を伴うアレルギーに対し、ヒドロキシジンIV0.5～1mg/kg（最大50mg）を本剤の投与10～30分前を目安に投与し、以後4～6時間ごとを目安に本剤の投与終了まで定期投与した。
解熱鎮痛剤による支持療法
血管浮腫や血清病様症状を伴うアレルギーに対し、アセトアミノフェンIV*1 10mg/kg（最大650mg）を本剤の投与10～30分前を目安に投与した。以後は発熱が発現した場合又は2、4、6サイクルにおける本剤の投与日に、4～6時間ごと1日4回を目安に継続投与した。
オピオイド等による支持療法
神経性疼痛に対し、モルヒネ持続投与を行った。モルヒネは本剤の投与直前にローディング後、20～50µg/kg/hを目安に持続投与を開始し、本剤の投与終了後2時間を目安に投与を終了した。
モルヒネに耐容のない場合（そう痒感や蟻走感等）は、オピオイドローテーションに準じて、フェンタニル＊2、オキシコドン＊2等に変更した。
モルヒネ持続投与で不耐性の場合は、リドカイン持続投与＋モルヒネ間欠投与も選択できることとした。リドカイン＊3 2mg/kgを本剤の投与直前に30分かけてローディングし、本剤の投与終了後2時間を目安にリドカイン1mg/kg/hで持続投与した（本投与においても疼痛が発現した場合は、モルヒネ1時間量を目安とした用量で、2時間を目安にボーラス投与した）。
＊1
電子添文では2歳以上の幼児及び小児の用量は1日総量として60mg/kg、乳児及び2歳未満の幼児の用量は1日総量として30mg/kgを限度としていますのでご留意ください。
＊2
これらの電子添文では各種癌における鎮痛のみの効能又は効果を有している製品や小児等に対する安全性が確立していない製品が含まれますのでご留意ください。
＊3
電子添文では疼痛の適応はないこと、小児等に対する安全性は確立していないこととなっていますのでご留意ください。
詳細は各製品の電子添文をご参照ください。
※
本試験の米国レジメン群で使用されているサルグラモスチム、アルデスロイキン、イソトレチノインは国内未承認の薬剤です。また、支持療法で使用されている薬剤の使用については、各製品の「効能又は効果」、「用法及び用量」を最新の添付文書にてご参照ください。
※
国内におけるユニツキシン点滴静注17.5mg/5mLの承認された用法及び用量は「フィルグラスチム（遺伝子組換え）及びテセロイキン（遺伝子組換え）との併用において、通常、ジヌツキシマブ（遺伝子組換え）として1日1回17.5mg/m2（体表面積）を10～20時間かけて点滴静注する。28日間を1サイクルとし、1、3、5サイクルは4～7日目、2、4、6サイクルは8～11日目に投与する。」です。
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評価項目
主要評価項目： 無イベント生存期間（EFS：死亡、再発・増悪、2次がん発生をイベントとする）
副次評価項目： 生存期間、無増悪生存期間（PFS）、腫瘍残存例における奏効割合、キメラ抗体に対するヒト抗体（HACA）の産生割合、抗体依存性細胞傷害（ADCC）活性、G療法群/米国レジメン群それぞれのレジメンごとの有害事象プロファイル及び測定など
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解析計画
EFS、生存期間及びPFSについては、FASを対象として、療法群（G療法群、米国レジメン群）ごとに生存期間中央値及びその両側95%CIをKaplan-Meier法により推定した。主要評価項目であるEFSについては、Cox回帰に基づき、ハザード比の片側70%CIの上限を求め、当該上限値が1.854（両群の期待2年EFS率65％、非劣性マージン20％に対応）を下回った場合に非劣性と判断することとした。生存期間及びPFSはCox比例ハザードモデルを用いて群間比較を行った。また、各群間比較は参考でログランク検定も行った。奏効割合は、INRC＊1及びRECIST＊2でそれぞれ評価を行い、二項分布に基づく正確な方法（Clopper-Pearson信頼区間）を用いて、奏効割合の両側95%CIを求めた。
＊1
INRC（International Neuroblastoma Response Criteria：国際神経芽腫奏効基準）
＊2
RECIST（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors：固形がんの効果判定基準）
患者背景、FAS
FASのベースライン時における患者背景は以下の通りであった。
| 項目 | G療法群 （n＝16） |
米国レジメン群 （n=19） |
|
|---|---|---|---|
| 年齢中央値、歳［範囲］ | 3.0［2-5］ | 4.0［2-8］ | |
| 身長中央値、cm［範囲］ | 96.30［77.1-112.5］ | 95.00［79.0-124.6］ | |
| 体重中央値、kg［範囲］ | 14.25［8.5-20.1］ | 13.30［9.7-23.3］ | |
| 体表面積中央値、m2［範囲］ | 0.635［0.43-0.79］ | 0.590［0.46-0.89］ | |
| 罹患期間中央値、日［範囲］ | 303.0［190-361］ | 292.0［203-392］ | |
| 性別 | 男性 | 8（50.0%） | 11（57.9%） |
| 女性 | 8（50.0%） | 8（42.1%） | |
| PS（Lansky又はKarnofsky） | 100 | 16（100.0%） | 18（94.7%） |
| 60 | 0（0.0%） | 1（5.3%） | |
| 病理診断（INPC＊1） | 1 | 1（6.3%） | 2（10.5%） |
| 2 | 14（87.5%） | 15（78.9%） | |
| 5 | 1（6.3%） | 0（0.0%） | |
| 不明 | 0（0.0%） | 2（10.5%） | |
| 初診時病期 （INSS分類） |
Stage 3 | 0（0.0%） | 1（5.3%） |
| Stage 4 | 16（100.0%） | 18（94.7%） | |
| 項目 | G療法群 （n＝16） |
米国レジメン群 （n=19） |
|
|---|---|---|---|
| 原発巣：局所治療歴 | |||
| 手術 | あり | 15（93.8%） | 19（100.0％） |
| 放射線療法 | あり | 15（93.8%） | 18（94.7％） |
| 化学療法歴 | |||
| 寛解導入 化学療法＊2 |
rapid COJEC | 0（0.0%） | 1（5.3%） |
| N7 | 0（0.0%） | 2（10.5%） | |
| その他 | 16（100.0%） | 17（89.5%） | |
| 大量療法 レジメン |
BU＋Mel | 8（50.0%） | 10（52.6%） |
| CBDCA＋ CPT-11＋TMZ |
3（18.8%） | 2（10.5%） | |
| HiMEC | 4（25.0%） | 7（36.8%） | |
| BU＋L-PAM ＋TBI |
1（6.3%） | 0（0.0%） | |
| 合併症 | あり | 16（100.0%） | 19（100.0%） |
| 心機能障害 | 2（12.5%） | 1（5.3%） | |
| 腎機能障害 | 1（6.3%） | 1（5.3%） | |
| 尿細管障害 | 1（6.3%） | 0（0.0%） | |
| 四肢麻痺 | 1（6.3%） | 0（0.0%） | |
| その他 | 16（100.0%） | 19（100.0%） | |
| IL-2使用歴 | なし | 16（100.0%） | 19（100.0%） |
＊1
INPC（国際神経芽腫病理学分類）
1：Neuroblastoma（Schwannian，stroma-poor），Undifferentiated（no obvious neuropil）
2：Neuroblastoma（Schwannian，stroma-poor），Poorly differentiated（ganglionic cell＜5％）
5：Ganglioneuroblastoma，Nodular （composite Schwannian stroma-rich stroma-poor，GNB，nodular）
＊2
重複集計あり
INSS：国際神経芽腫病期分類
COJEC：シスプラチン/ビンクリスチン/カルボプラチン/エトポシド/シクロホスファミドによる療法、N7：シクロホスファミド/ドキソルビシン/ビンクリスチン/シスプラチン/エトポシドによる療法、BU：ブスルファン、Mel：メルファラン、CBDCA：カルボプラチン、CPT-11：イリノテカン、TMZ：テモゾロミド、HiMEC：メルファラン/エトポシド/カルボプラチンによる療法、L-PAM：メルファラン、TBI：全身照射
有効性
無イベント生存期間（EFS）【主要評価項目、FAS、登録日から2年間の追跡データ】
EFSのKaplan-Meier曲線は以下の通りであった。イベント発生数はG療法群が3例、米国レジメン群が7例であり、いずれのイベントも再発又は増悪によるものであった。2年EFS率におけるG療法群の米国レジメン群に対するハザード比は0.494（片側70％CIの上限：0.710）であり、片側70％CIの上限が1.854を下回ったことから、G療法群の米国レジメン群に対する非劣性が示された。
生存期間【副次評価項目、FAS、登録日から2年間の追跡データ】
生存期間のKaplan-Meier曲線は以下の通りであり、死亡例はG療法群の1例（最終投与後137日、原病によるもの）であった。
無増悪生存期間（PFS）【副次評価項目、FAS、登録日から2年間の追跡データ】
PFSのKaplan-Meier曲線は以下の通りであった。イベント発生数はG療法群が3例、米国レジメン群が7例であり、いずれのイベントも再発又は増悪によるものであった。
INRCに基づく奏効割合【副次評価項目、FAS、登録日から2年間の追跡データ】
腫瘍残存例（G療法群11例、米国レジメン群12例）のINRCに基づく効果判定は以下の通りであった。
| 評価時期 | 症例数 | 効果判定 | 奏効例数 | 奏効割合 （％） |
奏効割合の 両側95％CI |
|||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| CR | VGPR | PR | MR | NR/SD | PD | |||||
| G療法群（n=16） | ||||||||||
| 腫瘍残存例 | 11 | |||||||||
| 2サイクル（IL-2レジメン） | 11 | 0 | 0 | 0 | 0 | 11 | 0 | 0 | 0.0 | 0.0-28.5 |
| 4サイクル（IL-2レジメン） | 10 | 0 | 0 | 0 | 0 | 10 | 0 | 0 | 0.0 | 0.0-30.8 |
| 6サイクル＊ | 10 | 0 | 0 | 0 | 0 | 10 | 0 | 0 | 0.0 | 0.0-30.8 |
| 完了・中止 | 11 | 0 | 0 | 0 | 0 | 9 | 2 | 0 | 0.0 | 0.0-28.5 |
| 米国レジメン群（n=19） | ||||||||||
| 腫瘍残存例 | 12 | |||||||||
| 2サイクル（IL-2レジメン） | 11 | 0 | 0 | 0 | 0 | 11 | 0 | 0 | 0.0 | 0.0-28.5 |
| 4サイクル（IL-2レジメン） | 11 | 0 | 0 | 0 | 1 | 10 | 0 | 0 | 0.0 | 0.0-28.5 |
| 6サイクル＊ | 11 | 0 | 0 | 0 | 2 | 9 | 0 | 0 | 0.0 | 0.0-28.5 |
| 完了・中止 | 12 | 0 | 0 | 0 | 2 | 8 | 2 | 0 | 0.0 | 0.0-26.5 |
＊
G療法群はIL-2レジメン、米国レジメン群はRAの単独レジメン
CR：完全奏効、VGPR：非常に良い部分奏効、PR：部分奏効、MR：混合奏効、NR：反応なし、SD：安定、PD：進行
RECISTに基づく奏効割合【副次評価項目、FAS、登録日から2年間の追跡データ】
腫瘍残存例（G療法群11例、米国レジメン群12例）のRECISTに基づく最良総合効果は以下の通りであった。
| 症例数 | 最良総合効果 | 奏効例数 | 奏効割合 （％） |
奏効割合の 両側95％CI |
|||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| CR | PR | SD | PD | NE | |||||
| G療法群（n=16） | |||||||||
| 腫瘍残存例 | 11 | 0 | 0 | 0 | 2 | 9 | 0 | 0.0 | 0.0-28.5 |
| 米国レジメン群（n=19） | |||||||||
| 腫瘍残存例 | 12 | 0 | 0 | 2 | 2 | 8 | 0 | 0.0 | 0.0-26.5 |
CR：完全奏効、PR：部分奏効、SD：安定、PD：進行、NE：評価不能
ADCC活性【副次評価項目】及び細胞表面抗原解析
E（エフェクター細胞）/T（標的細胞）＝10の時の細胞傷害能を比較した結果は、以下の通りであった。また、各サイクル開始前の末梢血単核細胞（PBMC）中の各免疫細胞サブセットの割合（%）とADCC活性との相関を検索したが、NK細胞を含めた特定の免疫サブセットに依存することなく、効果を発揮していることが示された。
キメラ抗体に対するヒト抗体（HACA）の産生割合【副次評価項目】及び中和抗体の産生割合
HACA及び中和抗体の1、2、5サイクル終了時における産生割合は以下の通りであった。
| HACAの産生割合 （HACA陽性例/検査実施例） |
中和抗体の産生割合 （中和抗体陽性例/HACA陽性例） |
|
|---|---|---|
| G療法群 | ||
| 1サイクル終了後 | 6.7%（1/15例） | 0/1例 |
| 2サイクル終了後 | 18.8%（3/16例） | 2/3例 |
| 5サイクル終了後 | 6.7%（1/15例） | 1/1例 |
| 米国レジメン群 | ||
| 1サイクル終了後 | 33.3%（6/18例） | 1/6例 |
| 2サイクル終了後 | 27.8%（5/18例） | 4/5例 |
| 5サイクル終了後 | 29.4%（5/17例） | 5/5例 |
安全性
安全性の概要
有害事象はユニツキシンが1回以上投与された全ての患者（G療法群16例、米国レジメン群19例）に発現した。そのうち重篤な有害事象はG療法群4例（25.0％）、米国レジメン群1例（5.3％）であった。G療法群では医療機器関連感染（カテーテル関連感染）が2例、肺臓炎及び肺水腫が各1例発現し、そのうち肺臓炎及び肺水腫は副作用と判断された。米国レジメン群では口唇感染が1例発現し副作用と判断された。いずれの重篤な有害事象も転帰は回復であった。投与中止に至った有害事象はG療法群0例、米国レジメン群2例（10.5%）であった。死亡に至った有害事象は両群とも認められなかった。
＜重篤な有害事象、投与中止及び死亡に至った有害事象の内訳＞
| 安全性解析対象集団 | G療法群（n＝16） | 米国レジメン群（n=19） |
|---|---|---|
| 重篤な有害事象 | カテーテル関連感染2例、肺臓炎1例、肺水腫1例 | 口唇感染1例 |
| 投与中止に至った有害事象 | 本試験では報告なし | 好中球数減少1例、血小板数減少1例 |
| 死亡に至った有害事象 | プロトコール治療中又は最終投与後30日以内に死亡した患者はいなかった （1例が原病により、最終投与後137日目に死亡） |
プロトコール治療中又は最終投与後30日以内に死亡した患者はいなかった |
MedDRA ver. 21.1
主な有害事象
（いずれかの群で全Grade50%以上の事象もしくは全Gradeの群間差が20%以上あった事象）
| 安全性解析対象集団 | G療法群（n=16） | 米国レジメン群（n=19） | ||
|---|---|---|---|---|
| 全Grad | Grade 3以上 | 全Grade | Grade 3以上 | |
| 全事象例数 | 16（100.0％） | 16（100.0％） | 19（100.0％） | 19（100.0％） |
| 発熱 | 16（100.0%） | 11（68.8％） | 19（100.0％） | 13（68.4％） |
| 低アルブミン血症 | 15（93.8％） | 0（0.0％） | 19（100.0％） | 0（0.0％） |
| アラニンアミノトランス フェラーゼ増加 |
14（87.5％） | 5（31.3％） | 15（78.9％） | 2（10.5％） |
| 好中球数減少 | 13（81.3％） | 11（68.8％） | 15（78.9％） | 12（63.2％） |
| 貧血 | 13（81.3％） | 8（50.0％） | 13（68.4％） | 7（36.8％） |
| γ-グルタミルトランス フェラーゼ増加 |
13（81.3％） | 2（12.5％） | 16（84.2％） | 6（31.6％） |
| 嘔吐 | 13（81.3％） | 0（0.0％） | 15（78.9％） | 0（0.0％） |
| アスパラギン酸アミノ トランスフェラーゼ増加 |
13（81.3％） | 0（0.0％） | 13（68.4％） | 1（5.3％） |
| 顔面浮腫 | 13（81.3％） | 0（0.0％） | 12（63.2％） | 0（0.0％） |
| 血小板数減少 | 12（75.0％） | 8（50.0％） | 14（73.7％） | 7（36.8％） |
| 便秘 | 12（75.0％） | 0（0.0％） | 11（57.9％） | 0（0.0％） |
| 食欲減退 | 11（68.8％） | 1（6.3％） | 12（63.2％） | 2（10.5％） |
| 倦怠感 | 11（68.8％） | 0（0.0％） | 14（73.7％） | 0（0.0％） |
| 疼痛 | 10（62.5%） | 1（6.3％） | 11（57.9％） | 3（15.8％） |
| 腹痛 | 10（62.5%） | 0（0.0％） | 11（57.9％） | 1（5.3％） |
| 下痢 | 9（56.3％） | 1（6.3％） | 11（57.9％） | 2（10.5%） |
| 血中尿素増加 | 8（50.0％） | 0（0.0％） | 7（36.8％） | 0（0.0％） |
| 咳嗽 | 8（50.0％） | 0（0.0％） | 6（31.6％） | 0（0.0％） |
| リンパ球数減少 | 7（43.8％） | 5（31.3％） | 4（21.1％） | 2（10.5％） |
| 体重増加 | 7（43.8％） | 0（0.0％） | 3（15.8％） | 0（0.0％） |
| 尿中白血球陽性 | 6（37.5％） | 0（0.0％） | 3（15.8％） | 0（0.0％） |
| 眼瞼浮腫 | 6（37.5％） | 0（0.0％） | 0（0.0％） | 0（0.0％） |
| 低ナトリウム血症 | 4（25.0％） | 0（0.0％） | 10（52.6％） | 1（5.3％） |
| 白血球数減少 | 3（18.8％） | 1（6.3％） | 8（42.1％） | 3（15.8％） |
| 皮膚乾燥 | 3（18.8％） | 0（0.0％） | 9（47.4％） | 0（0.0％） |
| 高カルシウム血症 | 1（6.3％） | 0（0.0％） | 7（36.8％） | 1（5.3％） |
| 斑状丘疹状皮疹 | 1（6.3％） | 0（0.0％） | 5（26.3％） | 0（0.0％） |
MedDRA ver. 21.1、CTCAE ver. 4.0
試験概要
（非無作為化、非盲検、多施設共同試験、2013-2015年）
承認時評価資料：国内第Ⅰ/Ⅱa相試験（GD2-PⅠ試験）
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目的
再発神経芽腫又は高リスク群初回治療寛解神経芽腫患者を対象として、M療法群（ユニツキシン、ミリモスチム、テセロイキンを併用［DIN/MIL/TEC群］）及びG療法群（ユニツキシン、フィルグラスチム、テセロイキンを併用［DIN/FIL/TEC群］）の用量探索及びレジメンの実行可能性の確認を行う。
-
対象
再発神経芽腫及び高リスク群初回治療寛解神経芽腫患者25例（full analysis set［FAS］）
・第Ⅰ相試験：再発神経芽腫患者12例（M療法群：6例、G療法群：6例）
・第Ⅱa相試験：再発神経芽腫及び高リスク群初回治療寛解神経芽腫患者13例（M療法群：5例、G療法群：8例） -
方法
第Ⅰ相試験：
以下の開始用量レベル及びレベル変更方法に従って、CSFレジメン、IL-2レジメンの各1サイクル目の用量制限毒性（DLT）の有無に基づき、各薬剤の推奨用量（RD）を決定した。
＜試験デザイン＞
●CSFレジメン
| 薬剤 | M療法群 | G療法群 | ||
|---|---|---|---|---|
| ユニツキシン | ミリモスチム | ユニツキシン | フィルグラスチム | |
| 開始用量レベル | レベル 1 | レベル 1 | レベル 1 | レベル 1 |
| レベル変更方法 | 3+3減量デザイン | 3+3減量デザイン | ― | 3+3減量デザイン |
●IL-2レジメン
| 薬剤 | ユニツキシン | テセロイキン |
|---|---|---|
| 開始用量レベル | レベル 1 | レベル 0 |
| レベル変更方法 | 3+3減量デザイン | 3+3増量デザイン |
＜用量及び投与方法＞
| 薬剤 | レベル －1 | レベル 0 | レベル 1 |
|---|---|---|---|
| ユニツキシン＊1 | ― | 14mg/m2/10～20時間 点滴静注 | 17.5mg/m2/10～20時間 点滴静注 |
| ミリモスチム＊2 | ― | 300万単位/m2/2時間 点滴静注 | 600万単位/m2/2時間 点滴静注 |
| フィルグラスチム＊3 | ― | 2µg/kg 皮下注 | 5µg/kg 皮下注 |
| テセロイキン（1週目）＊4 | 55万単位/m2/24時間 点滴静注 | 75万単位/m2/24時間 点滴静注 | 100万単位/m2/24時間 点滴静注 |
| テセロイキン（2週目）＊5 | 75万単位/m2/24時間 点滴静注 | 100万単位/m2/24時間 点滴静注 | 150万単位/m2/24時間 点滴静注 |
＊1
CSFレジメンでは、Day4～Day7に、ユニツキシンを所定の体表面積あたりの投与量で10～20時間かけて点滴投与（CSF投与後に1時間以上空けて実施）。
IL-2レジメンでは、Day8～Day11までの4日間、ユニツキシンを所定の体表面積あたりの投与量で10～20時間かけて点滴投与（テセロイキン投与開始後に実施）。
＊2
Day1～Day14に、ミリモスチムを所定の体表面積あたりの投与量で2時間以上かけて点滴投与（ユニツキシン投与前に実施）。
＊3
Day1～Day14に、フィルグラスチムを所定の体重あたりの投与量で皮下注（ユニツキシン投与前に実施）。
＊4
Day1～Day4に、テセロイキンを所定の体表面積あたりの投与量で24時間かけて点滴投与。
＊5
Day8～Day11に、テセロイキンを所定の体表面積あたりの投与量で24時間かけて点滴投与（ユニツキシン投与の2時間前程度を目安）。
※
本試験のM療法群で使用されているミリモスチムは小児の神経芽腫に対しては国内未承認の薬剤です。
※
国内におけるユニツキシン点滴静注17.5mg/5mLの承認された用法及び用量は「フィルグラスチム（遺伝子組換え）及びテセロイキン（遺伝子組換え）との併用において、通常、ジヌツキシマブ（遺伝子組換え）として1日1回17.5mg/m2（体表面積）を10～20時間かけて点滴静注する。28日間を1サイクルとし、1、3、5サイクルは4～7日目、2、4、6サイクルは8～11日目に投与する。」です。
第Ⅱa相試験
第Ⅰ相試験で確認した用法及び用量で、M療法群及びG療法群の反復投与を行った。なお、第Ⅰ相試験で受けた患者の評価も含めるため、本試験は追加コホートとして実施した。
投薬期間と休薬期間を合わせて28日間を1サイクルとし、計5サイクル実施。
なお、患者の希望により7サイクル（6サイクル目：IL-2レジメン、7サイクル目 ： CSFレジメン）まで実施可能とした。
※なお、臨床試験においては、ユニツキシン投与は支持療法併用下で行われた（支持療法の詳細はGD2-PⅡ試験等を参照）。
-
評価項目
主要評価項目： 第Ⅰ相試験：Ｍ療法群・Ｇ療法群でのCSFレジメン及びIL-2レジメン1サイクル目でのDLTの有無
第Ⅱa相試験：Ｍ療法群・Ｇ療法群のプロトコール治療の完遂副次評価項目： Ｍ療法群・Ｇ療法群それぞれのレジメンごとの有害事象プロファイル、奏効割合、全生存期間（OS）、無病生存期間（DFS）、無増悪生存期間（PFS）など
-
解析計画
DLT発現については、DLT発現の有無及び判定不能の頻度とその割合を算出した。プロトコール治療完遂については、プロトコール治療の完了及び中止の頻度とその割合を算出した。有効性と安全性の対象はFASとした。奏効割合は、INRC＊1及びRECIST＊2でそれぞれ評価を行った。OS、DFS、PFSの生存曲線は Kaplan-Meier法により推定した。
＊1
INRC（International Neuroblastoma Response Criteria：国際神経芽腫奏効基準）
＊2
RECIST（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors：固形がんの効果判定基準）
患者背景、FAS
FASのベースライン時における患者背景は以下の通りであった。
| 項目 | 第Ⅰ/Ⅱa相 | ||
|---|---|---|---|
| M療法群（n＝11） | G療法群（n=14） | ||
| 年齢中央値、歳［範囲］ | 6.0 ［2-14］ | 3.5 ［2-10］ | |
| 身長中央値、cm［範囲］ | 111.00 ［83.0-153.0］ | 96.40 ［78.5-126.1］ | |
| 体重中央値、kg［範囲］ | 17.30 ［10.8-36.5］ | 14.05 ［10.0-28.3］ | |
| 体表面積中央値、m2［範囲］ | 0.730 ［0.50-1.25］ | 0.620 ［0.48-1.00］ | |
| 性別 | 男性 | 6 （54.5％） | 7 （50.0％） |
| 女性 | 5 （45.5％） | 7 （50.0％） | |
| PS（Lansky又は Karnofsky） |
100 | 11 （100.0％） | 13 （92.9％） |
| 90 | 0 （0.0％） | 1 （7.1％） | |
| 病理診断 （INPC＊） |
1 | 1 （9.1％） | 0 （0.0％） |
| 2 | 6 （54.5％） | 11 （78.6％） | |
| 3 | 1 （9.1％） | 0 （0.0％） | |
| 4 | 1 （9.1％） | 0 （0.0％） | |
| 5 | 1 （9.1％） | 0 （0.0％） | |
| 6 | 1 （9.1％） | 0 （0.0％） | |
| 9 | 0 （0.0％） | 3 （21.4％） | |
| 初診時病期 （INSS分類） |
Stage 3 | 2 （18.2％） | 3 （21.4％） |
| Stage 4 | 9 （81.8％） | 11 （78.6％） | |
| 合併症 | 心機能障害 | 2 （18.2％） | 0 （0.0％） |
| 腎機能障害 | 1 （9.1％） | 1 （7.1％） | |
| 尿細管障害 | 0 （0.0％） | 1 （7.1％） | |
| 呼吸器障害 | 1 （9.1％） | 2 （14.3％） | |
| その他 | 9 （81.8％） | 11 （78.6％） | |
| 治療歴 | |||
| 手術 | あり | 9 （81.8％） | 8 （57.1％） |
| 放射線療法 | あり | 10 （90.9％） | 12 （85.7％） |
| 化学療法との併用 | あり | 2 （18.2％） | 5 （35.7％） |
| 化学療法歴 | |||
| 使用薬剤 | ドキソルビシン/ ピラルビシン |
10 （90.9％） | 14 （100.0％） |
| イホスファミド | 6 （54.5％） | 5 （35.7％） | |
| イリノテカン | 3 （27.3％） | 8 （57.1％） | |
| イギテカン | 9 （81.8％） | 6 （42.9％） | |
| 大量療法レジメン | あり | 11 （100.0％） | 14 （100.0％） |
| その他の治療歴 | あり | 4 （36.4％） | 9 （64.3％） |
| IL-2製剤使用歴 | なし | 11 （100.0％） | 14 （100.0％） |
| 抗GD2抗体製剤 使用歴 |
なし | 11 （100.0％） | 14 （100.0％） |
＊
INPC（国際神経芽腫病理学分類）
1：Neuroblastoma（Schwannian，stroma-poor），Undifferentiated（no obvious neuropil）
2：Neuroblastoma（Schwannian，stroma-poor），Poorly differentiated（ganglionic cell＜5%）
3：Neuroblastoma（Schwannian，stroma-poor），Differentiating（5%＜ganglionic cell）
4：Ganglioneuroblastoma，Intermixed（Schwannian stroma-rich, GNB stroma-rich）
5：Ganglioneuroblastoma，Nodular（composite Schwannian stroma-rich stroma-poor，GNB，nodular）
6：unfavourable
9：その他
INSS：国際神経芽腫病期分類
安全性
用量制限毒性（DLT）の発現状況【主要評価項目、第Ⅰ相】
1サイクルに実施したCSFレジメンによる治療では、M療法群、G療法群ともにDLTの発現は認められなかった。
2サイクルのIL-2レジメンでは、12例中2例（16.7％）にDLTが発現し、両例ともM療法群であった。その内訳は、Grade 4の血小板数減少（テセロイキン特異的DLT）が1例、Grade 3の低カリウム血症（テセロイキン非特異的DLT）が1例であった。
| サイクル/療法 | M療法群 | G療法群 |
|---|---|---|
| 1サイクル（CSFレジメン） | 0/6例 | 0/6例 |
| 2サイクル（IL-2レジメン） | 2/6例 | 0/6例 |
第Ⅰ相パートにおける用量探索の結果、M療法群では、ユニツキシン、ミリモスチムともに開始用量のレベル1（17.5mg/m2、600万単位/m2）を、G療法群では、ユニツキシン、フィルグラスチムともに開始用量のレベル1（17.5mg/m2、5µg/kg）を推奨用量（RD）に決定した。また、IL-2レジメンにおいては、ユニツキシンは開始用量のレベル1（17.5mg/m2）を、テセロイキンは増量コホートの検討なく、開始用量のレベル0（75万単位/m2［1週目］、100万単位/m2 ［2週目］）をRDに決定した。
プロトコール治療の完遂状況【主要評価項目、FAS、第Ⅱa相】
全5サイクルにおけるプロトコール治療の完遂状況は以下の通りであった。
| 項目 | 第Ⅰ相 | 第Ⅱa相 | 第Ⅰ相＋第Ⅱa相 | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| M療法群 （n=6） |
G療法群 （n=6） |
M療法群 （n=5） |
G療法群 （n=8） |
M療法群 （n=11） |
G療法群 （n=14） |
||
| 全5サイクル の完遂 |
プロトコール治療完了 | 5 | 5 | 4 | 6 | 9（81.8％） | 11（78.6%） |
| プロトコール治療中止 | 1 | 1 | 1 | 2 | 2（18.2%） | 3（21.4％） | |
プロトコール治療中止は、第Ⅰ相試験においてM療法群1例（Grade 3のALT増加）、G療法群1例（原病増悪）であり、第Ⅱa相試験においてはM療法群1例（Grade 4の白血球数減少、好中球数減少及び血小板数減少）、G療法群2例（Grade 4のALT増加が1例、原病増悪及び膵炎が1例）であった。
なお、M療法群では7例が、G療法群では8例が7サイクルまで治療継続し、完了した。
安全性の概要
有害事象は全ての患者（M療法群11例、G療法群14例）に発現した。そのうち重篤な有害事象はM療法群4例（36.3%）、G療法群7例（50.0%）であった。M療法群では医療機器関連感染（カテーテル関連感染）が3例、発熱及び視神経萎縮が1例発現し、G療法群では医療機器関連感染（カテーテル関連感染）が4例、肺感染、膵炎及びアラニンアミノトランスフェラーゼ増加が1例発現した。投与中止に至った有害事象はM療法群2例（18.2%）、G療法群2例（14.3%）であった。死亡に至った有害事象は両群とも認められず、転帰が「後遺症あり」と判定された事象も認められなかった。
＜重篤な有害事象、投与中止及び死亡に至った有害事象の内訳＞
| 安全性解析対象集団 | M療法群（n=11） | G療法群（n=14） |
|---|---|---|
| 重篤な有害事象 | カテーテル関連感染3例、発熱1例、視神経萎縮1例 （1例はカテーテル関連感染及び発熱を重複） |
カテーテル関連感染4例、肺感染1例、膵炎1例、 アラニンアミノトランスフェラーゼ増加1例 |
| 投与中止に至った有害事象 | 2例 | 2例 |
| 第Ⅰ相試験 ：アラニンアミノトランスフェラーゼ増加1例、原病増悪1例 第Ⅱa相試験：白血球数減少1例、好中球数減少1例、血小板数減少1例、 膵炎1例、アラニンアミノトランスフェラーゼ増加1例（重複例あり） |
||
| 死亡に至った有害事象 | 本試験では報告なし | 本試験では報告なし |
MedDRA ver.18.1
主な有害事象
（いずれかの群で全Grade50%以上の事象もしくは全Gradeの群間差が20%以上あった事象）
| 安全性解析対象集団 | M療法群（n=11） | G療法群（n=14） | ||
|---|---|---|---|---|
| 全Grade | Grade 3以上 | 全Grade | Grade 3以上 | |
| 全事象例数 | 11 （100.0％） | 11 （100.0％） | 14 （100.0％） | 14 （100.0％） |
| 好中球数減少 | 11 （100.0%） | 10 （90.9％） | 12 （85.7％） | 8 （57.1％） |
| 発熱 | 11 （100.0%） | 5 （45.5％） | 13 （92.9％） | 7 （50.0％） |
| 貧血 | 11 （100.0%） | 5 （45.5％） | 10 （71.4％） | 4 （28.6％） |
| 疼痛 | 11 （100.0%） | 0 （0.0％） | 14 （100.0％） | 1 （7.1％） |
| 低アルブミン血症 | 11 （100.0%） | 0 （0.0％） | 14 （100.0％） | 0 （0.0％） |
| 血小板数減少 | 10 （90.9％） | 6 （54.5％） | 11 （78.6％） | 7 （50.0％） |
| アラニンアミノトランス フェラーゼ増加 |
10 （90.9％） | 4 （36.4％） | 13 （92.9％） | 6 （42.9％） |
| アスパラギン酸アミノ トランスフェラーゼ増加 |
10 （90.9％） | 2 （18.2％） | 14 （100.0％） | 4 （28.6％） |
| 低ナトリウム血症 | 10 （90.9％） | 0 （0.0％） | 9 （64.3％） | 1 （7.1％） |
| γ-グルタミル トランスフェラーゼ増加 |
9 （81.8％） | 3 （27.3％） | 11 （78.6％） | 5 （35.7％） |
| 低カリウム血症 | 9 （81.8％） | 1 （9.1％） | 9 （64.3％） | 2 （14.3％） |
| 嘔吐 | 9 （81.8％） | 0 （0.0％） | 11 （78.6％） | 1 （7.1％） |
| 便秘 | 9 （81.8％） | 0 （0.0％） | 11 （78.6％） | 0 （0.0％） |
| 高血圧 | 8 （72.7%） | 1 （9.1％） | 6 （42.9％） | 0 （0.0％） |
| 倦怠感 | 8 （72.7%） | 0 （0.0％） | 12 （85.7％） | 0 （0.0％） |
| そう痒症 | 8 （72.7％） | 0 （0.0％） | 7 （50.0％） | 0 （0.0％） |
| 白血球数減少 | 7 （63.6％） | 3 （27.3％） | 8 （57.1％） | 2 （14.3％） |
| 食欲減退 | 7 （63.6％） | 0 （0.0％） | 10 （71.4％） | 0 （0.0％） |
| 低リン酸血症 | 7 （63.6％） | 0 （0.0％） | 9 （64.3％） | 0 （0.0％） |
| 血中クレアチニン増加 | 6 （54.5％） | 0 （0.0％） | 5 （35.7％） | 0 （0.0％） |
| 下痢 | 5 （45.5％） | 0 （0.0％） | 10 （71.4％） | 1 （7.1％） |
| 顔面浮腫 | 5 （45.5％） | 0 （0.0％） | 10 （71.4％） | 0 （0.0％） |
| 咳嗽 | 5 （45.5％） | 0 （0.0％） | 9 （64.3％） | 1 （7.1％） |
| 悪心 | 5 （45.5％） | 0 （0.0％） | 8 （57.1％） | 0 （0.0％） |
| 体重減少 | 4 （36.4％） | 0 （0.0％） | 8 （57.1％） | 0 （0.0％） |
| 上気道感染 | 3 （27.3％） | 0 （0.0％） | 0 （0.0％） | 0 （0.0％） |
| 低酸素症 | 2 （18.2％） | 1 （9.1％） | 9 （64.3％） | 0 （0.0％） |
| 低血圧 | 1 （9.1％） | 0 （0.0％） | 6 （42.9％） | 0 （0.0％） |
| 尿閉 | 1 （9.1％） | 0 （0.0％） | 5 （35.7％） | 0 （0.0％） |
| 過敏症 | 0 （0.0％） | 0 （0.0％） | 4 （28.6％） | 0 （0.0％） |
| 発疹 | 0 （0.0％） | 0 （0.0％） | 3 （21.4％） | 0 （0.0％） |
| 皮膚乾燥 | 0 （0.0％） | 0 （0.0％） | 3 （21.4％） | 0 （0.0％） |
MedDRA ver. 18.1、CTCAE ver. 4.0
有効性
INRCに基づく奏効割合【副次評価項目、FAS】
治療の完了及び中止時の新病変出現の有無及び効果判定結果は以下の通りであった。
| 項目 | M療法群 | G療法群 | |
|---|---|---|---|
| 新病変出現の有無 | n=9 | n=13 | |
| なし | 9 | 12 | |
| あり | 0 | 1 | |
| 効果判定 | n=8 | n=10 | |
| CR | 1 | 1 | |
| VGPR | 0 | 0 | |
| PR | 1 | 2 | |
| MR | 0 | 0 | |
| NR/SD | 5 | 5 | |
| PD | 1 | 2 | |
CR：完全奏効、VGPR：非常に良い部分奏効、PR：部分奏効、MR：混合奏効、NR：反応なし、SD：安定、PD：進行
RECISTに基づく奏効割合【副次評価項目、FAS】
最終サイクルにおける最良総合効果は以下の通りであった。
| 項目 | M療法群 （n=9） |
G療法群 （n=10） |
|
|---|---|---|---|
| 最良総合効果 | CR | 0 | 1 |
| PR | 1 | 0 | |
| SD | 8 | 8 | |
| PD | 0 | 1 | |
| NE | 0 | 0 | |
NE:評価不能
全生存期間（OS）【副次評価項目】
OSのKaplan-Meier曲線は以下の通りであり、死亡例はM療法群2例、G療法群1例であった。
無病生存期間（DFS）【副次評価項目】
DFSのKaplan-Meier曲線は以下の通りであった。
無増悪生存期間（PFS）【副次評価項目】
PFSのKaplan-Meier曲線は以下の通りであり、PFSの平均値（±SD）はM療法群で386.1±42.8日、G療法群で307.2±33.1日であった。
試験概要
（無作為化、非盲検、多施設共同、並行群間比較試験、海外データ、2001-2012年）
承認時評価資料：海外第Ⅲ相試験（DIV-NB-301試験）
-
目的
自家幹細胞移植（ASCT）施行前に受けた治療に対してCR＊1、VGPR＊2又はPR＊3を達成した高リスク群神経芽腫患者を対象として、イソトレチノイン＊4とユニツキシン免疫療法（ユニツキシン＋サルグラモスチム＋アルデスロイキン）の併用群［RA＋免疫療法群］は、骨髄破壊療法及び自己幹細胞救済療法後の無イベント生存期間（EFS）をRA単独療法群［RA療法群］と比較して改善するか検討する。
＊1 CR：完全奏効、＊2 VGPR：非常に良い部分奏効、＊3 PR：部分奏効、＊4 イソトレチノイン：ビタミンA誘導体 -
対象
高リスク群神経芽腫患者 251例（登録例）
有効性解析対象集団：intent-to-treat（ITT）解析対象集団 226例
（RA＋免疫療法群：113例、RA療法群：113例）
安全性解析対象集団：プロトコール治療を受けた全ての患者240例
（RA＋免疫療法群：134例、RA療法群：106例） -
方法
以下の通り、ランダムに割り付けを行った。なお、ASCT施行後の生検により残存病変が確認された患者は非ランダムにRA＋免疫療法群に割り付けた（Stratum07の患者：ITTからは除外、安全性解析対象集団には含めた）。
＜投与レジメン＞
ユニツキシン免疫療法
1-5サイクル： ユニツキシン 25mg/m2を10～20時間かけて静脈内投与。投与は4日間連続で行い、ユニツキシンは4週ごとに投与する。
1、3、5サイクル： サルグラモスチム 250µg/m2を皮下投与（推奨）又は2時間かけて静脈内投与。サルグラモスチム投与は、ユニツキシン投与の3日前から開始して計14日間行う。
2、4サイクル： 第1週にアルデスロイキン 3MIU/m2を持続点滴で4日間投与。
第2週にアルデスロイキン 4.5MIU/m2を持続点滴で4日間投与。
RA療法
1-6サイクル： 各サイクルの最後の2週間に、RA 160mg/m2（体重12kg超）又は5.33mg/kg（体重12kg以下）を経口投与。
-
評価項目
主要評価項目： 無イベント生存期間（EFS：再発、PD、続発性悪性腫瘍又は死亡をイベントとする）
副次評価項目： 全生存期間（OS）など
※
本試験のRA療法群、RA＋免疫療法群で使用されているサルグラモスチム、アルデスロイキン、イソトレチノインは国内未承認の薬剤です。
※
国内におけるユニツキシン点滴静注17.5mg/5mLの承認された用法及び用量は「フィルグラスチム（遺伝子組換え）及びテセロイキン（遺伝子組換え）との併用において、通常、ジヌツキシマブ（遺伝子組換え）として1日1回17.5mg/m2（体表面積）を10～20時間かけて点滴静注する。28日間を1サイクルとし、1、3、5サイクルは4～7日目、2、4、6サイクルは8～11日目に投与する。」です。
-
解析計画
ITT解析対象集団では、実際に受けた治療に関わらず、ランダム化された治療群に基づいて解析した。RA療法群に割り付けられた患者は、本試験のランダム化部分が早期終了となった後、任意でRA+免疫療法群へのクロスオーバーを行った。有効性の全ての解析において、クロスオーバーを行った患者はランダム化された治療群に基づいて解析し、クロスオーバーを行った時点で打ち切りとした。一方、安全性解析対象集団は、実際に受けた治療（クロスオーバーを行った患者は、クロスオーバー前はRA療法群、クロスオーバー後はRA＋免疫療法群）に基づいて解析した。
有効性の主要解析は2009年1月13日カットオフに基づく中間解析とし、安全性解析は2009年6月30日カットオフのデータを用いた。EFS、OSの生存曲線はKaplan-Meier法により推定し、有意水準0.05の両側ログランク検定を用いて、RA＋免疫療法群とRA療法群の両群間で差の有無を検討した。
患者背景、ITT解析対象集団
ITT解析対象集団のベースライン時における患者背景は以下の通りであった。
| 項目 | RA＋免疫療法群 （n=113） |
RA療法群 （n=113） |
|
|---|---|---|---|
| 年齢中央値、歳［範囲］ | 3.9 ［0.95-15.29］ | 3.5 ［0.94-13.29］ | |
| 性別 | 男性 | 71 （62.8％） | 64 （56.6％） |
| 女性 | 42 （37.2％） | 49 （43.4％） | |
| 民族 | ヒスパニック系又はラテン系 | 11 （9.7％） | 11 （9.7％） |
| 非ヒスパニック系又は 非ラテン系 |
100 （88.5％） | 96 （85.0％） | |
| 不明 | 2 （1.8％） | 6 （5.3％） | |
| 人種 | 白人 | 95 （84.1％） | 90 （79.6％） |
| 黒人又はアフリカ系アメリカ人 | 8 （7.1％） | 8 （7.1％） | |
| アジア人 | 2 （1.8％） | 4 （3.5％） | |
| ハワイ先住民又は その他の太平洋諸島住民 |
0 （0.0％） | 2 （1.8％） | |
| 混血 | 1 （0.9％） | 2 （1.8％） | |
| その他 | 1 （0.9％） | 0 （0.0％） | |
| 不明 | 6 （5.3％） | 7 （6.2％） | |
| ASCT施行前の治療に対する腫瘍縮小効果 | CR | 40 （35.4％） | 38 （33.6％） |
| VGPR | 47 （41.6％） | 49 （43.4％） | |
| PR | 26 （23.0％） | 26 （23.0％） | |
| INSS Stage | Stage 2a | 4 （3.5％） | 0 （0.0％） |
| Stage 3 | 10 （8.8％） | 16 （14.2％） | |
| Stage 4 | 89 （78.8％） | 92 （81.4％） | |
| Stage 4S | 2 （1.8％） | 0 （0.0％） | |
| 欠測 | 8 （7.1％） | 5 （4.4％） | |
| MYCN遺伝子 | 増幅あり | 36 （31.9％） | 45 （39.8％） |
| 増幅なし | 52 （46.0％） | 51 （45.1％） | |
| 欠測 | 25 （22.1％） | 17 （15.0％） | |
| DNA倍数性 | 二倍体 | 35 （31.0％） | 46 （40.7％） |
| 高二倍体 | 49 （43.4％） | 48 （42.5％） | |
| 欠測 | 29 （25.7％） | 19 （16.8％） | |
| 腫瘍細胞の組織型 | 予後良好の組織型 | 4 （3.5％） | 5 （4.4％） |
| 予後不良の組織型 | 68 （60.2％） | 81 （71.7％） | |
| 欠測 | 41 （36.3％） | 27 （23.9％） | |
| 最後のASCT施行からの 期間中央値、日[範囲] | 74 ［59-100］ | 76 ［53-123］ | |
| APC中央値、個/μL[範囲] | 2,465 ［1,000-369,000］ | 2,652 ［1,066-550,400］ | |
INSS：国際神経芽腫病期分類、APC：絶対食細胞数
有効性
無イベント生存期間（EFS）【主要評価項目、ITT解析対象集団、データカット日：2009年1月13日】
EFSのKaplan-Meier曲線は以下の通りであり、主要有効性解析の時点で打ち切りとなった患者の割合は、
RA＋免疫療法群では71%、RA療法群では56%であった。
全生存期間（OS）【副次評価項目、ITT解析対象集団、データカット日：2009年１月13日】
OSのKaplan-Meier曲線は以下の通りであり、主要有効性解析の時点で打ち切りとなった患者の割合は、RA＋免疫療法群では83%、RA療法群では71%であった。
安全性
安全性の概要
安全性解析対象集団（RA＋免疫療法群134例、RA療法群106例、データカット日：2009年6月30日）のうち、有害事象はRA＋免疫療法群132例（98.5％）、RA療法群89例（84.0％）に発現した。重篤な有害事象＊1はRA＋免疫療法群70例（51%）、RA療法群4例（4%）、投与中止に至った有害事象はRA＋免疫療法群6例（4.3%）、RA療法群は不明、死亡に至った有害事象はRA＋免疫療法群のみ1例に認められた。
＊1 重篤な有害事象：RA＋免疫療法群は安全性解析対象集団の134例に加えて、7サイクル目にRA療法群からクロスオーバー4例を含めて138例で解析
＜安全性の概要＞
| 項目 | RA＋免疫療法群 （n=134） |
RA療法群 （n=106） |
|---|---|---|
| 全事象例数 | 132 （98.5％） | 89 （84.0％） |
| 全事象件数 | 4,734 | 1,026 |
| 治験薬と因果関係がある事象例数 | 131 （97.8％） | 68 （64.2％） |
| 治験薬と因果関係がある事象件数 | 3,962 | 565 |
| 重症度別の事象例数 | ||
| Grade 1 | 108 （80.6％） | 60 （56.6％） |
| Grade 2 | 123 （91.8％） | 57 （53.8％） |
| Grade 3 | 128 （95.5％） | 60 （56.6％） |
| Grade 4 | 73 （54.5％） | 23 （21.7％） |
| Grade 5 | 2 （1.5％） | 0 （0.0％） |
| Grade 3以上の事象例数 | 129 （96.3％） | 66 （62.3％） |
| Grade 3以上の事象件数 | 1,532 | 300 |
CTCAE ver. 3.0
＜重篤な有害事象、投与中止及び死亡に至った有害事象の内訳＞
| 安全性解析対象集団 | RA＋免疫療法群 （n=134） |
RA療法群 （n=106） |
|---|---|---|
| 重篤な有害事象＊ | 感染症及び寄生虫症17例、 低カリウム血症11例、 低血圧11例、 カテーテル関連感染10例、 アナフィラキシー9例など |
カテーテル関連感染2例など |
| 投与中止に至った 有害事象 |
6例（内訳の詳細な記録なし） | 不明 |
| 死亡に至った 有害事象 |
毛細血管漏出症候群1例 | なし |
MedDRA ver. 13.1
＊
重篤な有害事象：RA＋免疫療法群は安全性解析対象集団の134例に加えて、7サイクル目にRA療法群からクロスオーバー4例を含めて138例で解析
主な有害事象
（いずれかの群で全Grade50%以上の事象）
| 安全性解析対象集団 | RA＋免疫療法群（n=134） | RA療法群（n=106） | ||
|---|---|---|---|---|
| 全Grade | Grade 3以上 | 全Grade | Grade 3以上 | |
| 全事象例数 | 132 （98.5％） | 129 （96.3％） | 89 （84.0％） | 66 （62.3％） |
| 発熱 | 97 （72.4%） | 54 （40.3％） | 30 （28.3％） | 6 （5.7％） |
| 血小板障害 | 89 （66.4%） | 52 （38.8％） | 46 （43.4％） | 26 （24.5％） |
| リンパ球減少症 | 86 （64.2%） | 70 （52.2％） | 39 （36.8％） | 21 （19.8％） |
| 薬物過敏症 | 81 （60.4%） | 35 （26.1％） | 9 （8.5％） | 1 （0.9％） |
| 低血圧 | 80 （59.7%） | 22 （16.4％） | 3 （2.8％） | 0 （0.0％） |
| 低ナトリウム血症 | 77 （57.5％） | 31 （23.1％） | 13 （12.3％） | 4 （3.8％） |
| 腹痛 | 75 （56.0％） | 39 （29.1％） | 9 （8.5％） | 0 （0.0％） |
| アラニン・アミノトランスフェラーゼ増加 | 75 （56.0％） | 31 （23.1％） | 33 （31.1％） | 3 （2.8％） |
| ヘモグロビン* | 68 （50.7％） | 45 （33.6％） | 23 （21.7％） | 17 （16.0％） |
MedDRA ver. 13.1、CTCAE ver. 3.0
＊
「ヘモグロビン」は、CTCAE ver. 3.0 に基づき、基準値下限未満のヘモグロビン値（すなわち、ヘモグロビン低値）を示す。
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