臨床成績
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目次
試験概要
（単群、非盲検、多施設共同試験、2012-2016年）
承認時評価資料：国内第Ⅱ相試験（CPG2-PⅡ試験）
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目的
日本人の小児・成人でのMTX排泄遅延時の高MTX血症に対するメグルダーゼ®のMTX低減効果を評価する。
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対象
MTX・LV救援療法の施行によりMTX排泄遅延が認められた成人及び小児患者15例
・ 最大の解析対象集団（Full Analysis Set：FAS）：主解析対象集団13例＊1、副次解析対象集団14例＊1
・ 薬物動態解析対象集団：15例
・ 安全性解析対象集団：15例＊1
副次解析対象集団では2回の登録が行われた同一患者の2回目の1例が除外され、主解析対象集団では更にメグルダーゼ®投与前のベースラインでの血漿中MTX濃度が1µmol/L未満の1例が除外された
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方法
MTX＊2投与終了から15時間以上経過後かつLV最終投与から2時間以上経過後に、メグルダーゼ®50U/kgを5分間かけて静脈内投与した。メグルダーゼ®投与2時間後からLVの投与＊3を開始し、メグルダーゼ®初回投与後48時間の血中MTX濃度が1µmol/L以上の場合、初回投与50～52時間後を目安に、メグルダーゼ®を初回投与時と同じ用法及び用量で追加投与した＊4。
＊2
1g/m2以上
＊3
LVの用法及び用量は、メグルダーゼ®投与48時間まではメグルダーゼ®投与前の血中MTX濃度に基づき決定した用法及び用量を継続することとされ、メグルダーゼ®投与48時間以降は、メグルダーゼ®投与後の各測定時点における血中MTX濃度に基づき決定することとされた
＊4
大量補液、尿のアルカリ化、利尿剤の投与等の支持療法を実施することとされた
- 試験デザイン -
＊5
体重の小数点1桁を四捨五入して50を乗じた値を投与量とし、1バイアル1,000Uを1mLの生理食塩水で溶解した後に投与量調整を行った
選択基準
体表面積あたり一度に1g以上のMTXの投与後、髄液注射を除いてMTX投与はなく、MTX投与終了時から15時間以上が経過している。なお、MTXの投与にかけた時間は問わない。
次のa.又はb.のいずれかを満たす患者が対象とされた。
なお、MTX・LV救援療法の標準的な管理手順として、MTX投与開始24、42、48及び72時間後の血中MTX濃度を基にLVの投与量が決定されることを踏まえ、CPG2-PⅡ試験では、採血時点が2時間早く設定された。
a. メグルダーゼ®の投与歴がなく、血中MTX濃度が次の①～④のいずれかを満たす患者
① MTX投与開始22時間以降： 50µmol/L以上
② MTX投与開始40時間以降： 5µmol/L以上 or 1µmol/L以上かつ急性腎障害の徴候あり
③ MTX投与開始46時間以降： 2µmol/L以上 or 0.4µmol/L以上かつ急性腎障害の徴候あり
④ MTX投与開始70時間以降： 0.1µmol/L以上 （MTX投与量：1～3.5g/m2の場合） or 0.3µmol/L以上 （MTX投与量：3.5g/m2超の場合）
b. メグルダーゼ®の投与歴を有し、MTX投与開始22時間以降の血中MTX濃度が50µmol/L以上かつ急性腎障害の徴候がある患者。
なお、急性腎障害の徴候は、次の①又は②のいずれかを満たす場合と定義された。
① MTX投与開始12時間以降に血清クレアチニン値が下表における基準値上限以上、又はクレアチニンクリアランス若しくはGFR（糸球体濾過量）が70mL/min未満である。
② MTX投与前と比較して血清クレアチニン値が2倍以上増加、若しくは直近2回の採血で連続して1.5倍以上増加、かつ増加している。
・本試験参加について、患者本人若しくは代諾者から文書による同意が得られている。
| 年齢 | 血清クレアチニン上限値 | |
|---|---|---|
| 男性 | 女性 | |
| 1歳以上2歳未満 | 0.6 | 0.6 |
| 2歳以上6歳未満 | 0.8 | 0.8 |
| 6歳以上10歳未満 | 0.9 | 0.9 |
| 10歳以上13歳未満 | 1.1 | 1 |
| 13歳以上16歳未満 | 1.5 | 1.2 |
| 16歳以上 | 1.7 | 1.2 |
除外基準
MTX・LV救援療法開始日以降にMTXの排泄・代謝に影響する薬剤＊6を併用しており、中止することが不能である
＊6
ペニシリン系抗生剤、セファロスポリン系抗生剤、アミノグリコシド、テトラサイクリン系抗生剤、非ステロイド抗炎症薬（NSAIDs）、ループ利尿剤、サイアザイド系利尿剤、プロベネシドなど
グルカルピダーゼ若しくは添加剤（乳糖、トリス塩酸緩衝液）に過敏反応の既往あり。乳糖不耐症であるかどうかは問わない
-
評価項目
主要評価項目： CIR（Clinically important reduction）＊7達成割合
副次評価項目： MTX関連有害事象＊8の非発現割合、MTX関連有害事象（頻度、重症度など）、MTX・4-deoxy-4-amino-N10-methylpteroic acid（DAMPA）の血漿中濃度、有害事象の発現割合、副作用 など
＊7
CIR：メグルダーゼ®投与開始20分後から4日後までのすべての採血時点で中央測定による血漿中MTX濃度が1µmol/L未満
＊8
MTX関連有害事象：腎機能障害の進行、重症粘膜炎、発熱性好中球減少症、発熱、感染および寄生虫症
-
解析計画
有効性の解析はFASを対象に実施し、有害事象及び副作用の発現割合の解析は安全性解析対象集団を対象に実施した。主要評価項目については、ベースラインであるメグルダーゼ®投与前の直近の血漿中MTX濃度が1µmol/L以上の患者を対象として、メグルダーゼ®投与後のCIR達成割合を求めた。区間推定は、二項分布に基づく正確な方法を用いて、両側95％CIを算出した。なお、サブグループ解析である成人患者及び小児患者でのCIR達成割合は事前に規定されていた。
患者背景、安全性解析対象集団
安全性解析対象集団のベースライン時における患者背景は以下の通りであった。
| 項目 | 安全性解析対象集団(n=15)* | |
|---|---|---|
| 性別 | 男性 | 9 (60.0%) |
| 女性 | 6 (40.0%) | |
| 原疾患 | 骨肉腫 | 9 (60.0%) |
| 急性リンパ性白血病 | 3 (20.0%) | |
| 非ホジキンリンパ腫 | 1 (6.7%) | |
| びまん性大細胞型B細胞性リンパ腫 | 1 (6.7%) | |
| 小脳髄芽腫 | 1 (6.7%) | |
| 薬物アレルギー | なし | 15 (100.0%) |
| 年齢中央値、歳［範囲］ | 16.0 [1-75] | |
| 身長中央値、cm［範囲］ | 156.0 [78.5-177.5] | |
| 体重中央値、kg［範囲］ | 47.0 [10.7-78.1] | |
| MTX排泄遅延診断時の血漿中MTX濃度中央値、µmol/L［範囲］ | 51.0 [1.02-692.3] | |
| メグルダーゼ®投与前の最終LV投与量中央値、mg/m2[範囲］ | 15.5 [0.0-30.0] | |
＊
副次解析対象集団では2回の登録が行われた同一患者の2回目の1例が除外され、
主解析対象集団では更にメグルダーゼ®投与前のベースラインでの血漿中MTX濃度が1µmol/L未満の1例が除外された
有効性
CIR（Clinically important reduction）＊1達成割合【主要評価項目、FAS：主解析対象集団】
成人患者及び小児患者でのCIR達成割合【サブグループ解析、FAS：主解析対象集団】
CIR達成割合（両側95％CI）は76.9（46.2-95.0）％であった。
また、成人患者及び小児患者それぞれにおけるCIR達成割合は以下の通りであった。
| 対象患者数(n) | メグルダーゼ®投与後のMTX濃度の最大値 | CIR達成割合（％） （両側95%CI) |
閾値＊2 (%, moving target design) |
|
|---|---|---|---|---|
| 1µmol/L未満である患者数 | 1µmol/L以上である患者数 | |||
| 13*3 | 10 | 3 | 76.9(46.2-95.0) | 42.7 |
| 成人患者（サブグループ解析） | ||||
| 5 | 5 | 0 | - | - |
| 小児患者（サブグループ解析） | ||||
| 8 | 5 | 3 | - | - |
＊1
CIR：メグルダーゼ®投与開始20分後から4日後までのすべての採血時点で中央測定による血漿中MTX濃度が1µmol/L未満
＊2
メグルダーゼ®投与前の血漿中MTX濃度（中央測定）が100µmol/Lより高値の患者の閾値を15％、100µmol/L以下の患者の閾値を45％とし、実際にメグルダーゼ®を投与された患者におけるメグルダーゼ®投与前の血漿中MTX濃度（中央測定）を基に算出した併合閾値
＊3
登録例15例から、2回の登録が行われた同一患者の2回目の1例及びメグルダーゼ®投与前のベースラインでの血漿中MTX濃度が1µmol/L未満の1例がそれぞれ除外された13例
MTXとその代謝物（DAMPA）の薬物動態
血漿中MTX濃度（中央測定）、血中MTX濃度（施設測定）注）及び血漿中DAMPA濃度（中央測定）
【副次評価項目、薬物動態解析対象集団】
薬物動態解析対象集団15例において、メグルダーゼ®投与20分後の中央測定の血漿中MTX濃度中央値は1µmol/Lを下回った。メグルダーゼ®投与24時間後の中央測定の血漿中MTX濃度中央値は0.0485µmol/L、施設測定の血中MTX濃度中央値は0.940µmol/Lであった。
注）
施設測定（イムノアッセイ法）の血中MTX濃度にはDAMPAが干渉し、血中MTX濃度が過大評価される場合がある
メグルダーゼ®静注用1000添付文書（第3版）：12. 臨床検査結果に及ぼす影響（一部抜粋）
12.1 イムノアッセイ法による血中メトトレキサート濃度測定への干渉
本剤がメトトレキサートを分解することにより生じる4-deoxy-4-amino-N10-methylpteroic acid（DAMPA）は、イムノアッセイ法で使用される抗メトトレキサート抗体と交差反応を示すことから、イムノアッセイ法によるメトトレキサート濃度の測定を干渉し、その結果、血中メトトレキサート濃度が過大評価される可能性がある。［8. 1. 2 参照］
抗体産生
免疫原性評価（抗グルカルピダーゼ抗体）【安全性解析対象集団】
メグルダーゼ®投与前、投与1、3、及び6ヵ月後のグルカルピダーゼに対する抗体産生率は以下の通りであった。
- グルカルピダーゼに対する抗体産生の有無 -
| 時点 | 抗体産生 | 抗体産生率、％（95%CI) | |
|---|---|---|---|
| なし | あり | ||
| 投与前 | 13 | 2 | 13.3 (1.7-40.5) |
| 1ヵ月 | 10 | 5 | 33.3 (11.8-61.6) |
| 3ヵ月 | 13 | 2 | 13.3 (1.7-40.5) |
| 6ヵ月 | 11 | 2 | 15.4 (1.9-45.4) |
安全性
MTX関連有害事象の非発現割合【副次評価項目、FAS：副次解析対象集団】
MTX関連有害事象（腎機能障害の進行、重症粘膜炎、発熱性好中球減少症、発熱、感染および寄生虫症）の非発現割合は14例中5例（35.7％）であった。
MTX関連有害事象（頻度、重症度）【副次評価項目、FAS：副次解析対象集団】
MTX関連有害事象の発現割合は14例中9例（64.3％）であった。また、事象別MTX関連有害事象の発現状況は、以下の通りであった。
| 事象 | 有害事象 発現患者数 |
MTXと関連 | MTXと関連のある有害事象の発現例数 | |||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| なし | あり | Grade1 | Grade2 | Grade3 | Grade4 | Grade5 | ||
| 腎機能障害の進行＊ | 8 | - | 8 | - | - | - | - | - |
| 重症粘膜炎 | 2 | 0 | 2 | 0 | 0 | 2 | 0 | 0 |
| 発熱性好中球減少症 | 4 | 0 | 4 | 0 | 0 | 1 | 0 | 0 |
| 発熱 | 6 | 0 | 6 | 3 | 3 | 0 | 0 | 0 |
| 感染および寄生虫症 | 1 | 0 | 1 | 1 | 0 | 0 | 0 | 0 |
MedDRA/J ver. 18.0、CTCAE v4.0-JCOG
＊
腎機能障害の進行は、MTX関連ありの場合に判定され、また、Gradeが判定されない
有害事象
有害事象は安全性解析対象集団15例中15例に計181件の有害事象が認められた。重篤な有害事象は5例（33.3％、11件、内訳：血小板数減少3例、低カリウム血症2例、貧血2例、高血圧1例、白血球数減少1例、敗血症1例、好中球数減少1例［重複例あり］）で、いずれもメグルダーゼ®との因果関係はないと判断された。投与中止及び死亡に至った有害事象は認められなかった。
主な有害事象（全Gradeで10％以上に発現した有害事象）
| 事象名 | 安全性解析対象集団(n=15) | |
|---|---|---|
| 全Grade | Grade3以上 | |
| 有害事象発現例数 | 15 (100.0%) | 13 (86.7%) |
| 貧血 | 11 (73.3%) | 9 (60.0%) |
| 血小板数減少 | 9 (60.0%) | 6 (40.0%) |
| 低アルブミン血症 | 9 (60.0%) | 0 (0.0%) |
| 好中球数減少 | 8 (53.3%) | 6 (40.0%) |
| 白血球数減少 | 8 (53.3%) | 5 (33.3%) |
| 低ナトリウム血症 | 7 (46.7%) | 1 (6.7%) |
| 低カリウム血症 | 6 (40.0%) | 4 (26.7%) |
| 高血圧 | 6 (40.0%) | 3 (20.0%) |
| 嘔吐 | 5 (33.3%) | 1 (6.7%) |
| 口内炎 | 5 (33.3%) | 1 (6.7%) |
| 血中クレアチニン増加 | 5 (33.3%) | 1 (6.7%) |
| 低カルシウム血症 | 5 (33.3%) | 2 (13.3%) |
| 体重減少 | 5 (33.3%) | 0 (0.0%) |
| 発熱性好中球減少症 | 4 (26.7%) | 4 (26.7%) |
| 事象名 | 安全性解析対象集団(n=15) | |
|---|---|---|
| 全Grade | Grade3以上 | |
| 下痢 | 4 (26.7%) | 1 (6.7%) |
| 発熱 | 4 (26.7%) | 0 (0.0%) |
| 低リン酸血症 | 4 (26.7%) | 0 (0.0%) |
| 悪心 | 3 (20.0%) | 1 (6.7%) |
| 便秘 | 3 (20.0%) | 0 (0.0%) |
| 血中ビリルビン増加 | 3 (20.0%) | 0 (0.0%) |
| 腹痛 | 2 (13.3%) | 0 (0.0%) |
| 限局性浮腫 | 2 (13.3%) | 0 (0.0%) |
| 尿中β2ミクログロブリン増加 | 2 (13.3%) | 0 (0.0%) |
| 食欲減退 | 2 (13.3%) | 0 (0.0%) |
| 高カリウム血症 | 2 (13.3%) | 0 (0.0%) |
| 頭痛 | 2 (13.3%) | 0 (0.0%) |
| 咳嗽 | 2 (13.3%) | 0 (0.0%) |
| 鼻出血 | 2 (13.3%) | 0 (0.0%) |
| しゃっくり | 2 (13.3%) | 0 (0.0%) |
MedDRA/J ver. 18.0、CTCAE v4.0-JCOG
副作用
副作用は、メグルダーゼ®が投与された15例中2例（13.3％）に認められ、過敏症及び血中ビリルビン増加が各1例（6.7％）であった。
試験概要
（単群、非盲検、多施設共同試験、2020年）
承認時評価資料：国内第Ⅱ相試験（OP-07-001試験）
-
目的
急性リンパ性白血病、骨肉腫、悪性リンパ腫等の治療において、MTX・LV救援療法時にMTXの排泄遅延が認められた患者を対象として、先行臨床試験（CPG2-PⅡ試験）の血漿中MTX濃度低下率との類似性を確認する。
-
対象
MTX・LV救援療法の施行によりMTX排泄遅延が認められた患者4例
・ 有効性解析対象集団：4例
・ 安全性解析対象集団：4例
・ 薬物動態解析対象集団：4例 -
方法
LV投与開始後2時間以上経過していることを確認し、メグルダーゼ®50U/kgを5分間かけて静脈内投与した。
- 試験デザイン -
選択基準
本試験参加について、患者本人若しくは代諾者から文書による同意が得られている
CPG2-PⅡ試験の選択基準を参考に設定した。
なお、MTX投与終了時から15時間以上が経過しており、施設測定による血中MTX濃度が次の基準①～④のいずれかを満たす患者が対象とされた。
① MTX投与開始22時間以降： 50µmol/Lより高値
② MTX投与開始40時間以降： 5µmol/Lより高値
③ MTX投与開始46時間以降： 2µmol/Lより高値
④ MTX投与開始40時間以降： 1µmol/Lより高値かつ急性腎障害徴候＊1あり
＊1
急性腎障害徴候とは、以下のいずれかを満たす
・MTX投与開始後の血清クレアチニン値が、施設における基準値の上限値より高値
・MTX投与開始後の血清クレアチニン値が、MTX投与開始前より1.5倍以上増加
・48時間以内に血清クレアチニン値が0.3mg/dL以上増加
除外基準
添加剤（乳糖水和物、トロメタモール、酢酸亜鉛水和物及び塩酸）に過敏反応の既往あり。乳糖不耐症であるかどうかは問わない
ループ利尿薬又はマンニトールを使用しており、投与中止不可
腎障害等により、血液透析又は血漿交換を行っており、中止不可
静脈内投与による大量MTX投与終了後に、投与経路に関わらずMTX投与歴あり
メグルダーゼ®の投与歴あり
重篤な心疾患あり
妊婦、授乳婦、妊娠している可能性あり。若しくは観察期間中に男女共に避妊を行えない
その他、治験責任医師又は治験分担医師が本治験の対象として不適当と判断した
-
評価項目
主要評価項目： メグルダーゼ®投与開始後20分の血漿中MTX濃度（中央測定）のメグルダーゼ®投与直前値からの低下率
副次評価項目： メグルダーゼ®投与開始後2時間から96時間までの血漿中MTX濃度（中央測定）のメグルダーゼ®投与直前値からの低下率、血漿中MTX濃度の閾値（1µmol/L）まで低下する時間、CIR（Clinically important reduction）＊2達成の有無、血漿中4-deoxy-4-amino-N10-methylpteroic acid（DAMPA）濃度の推移及び血中MTX濃度（施設測定及び中央測定）の推移
＊2
CIR：メグルダーゼ®投与開始20分後から4日後までのすべての採血時点で中央測定による血漿中MTX濃度が1µmol/L以下
-
解析計画
主要評価項目は、有効性解析対象集団を対象に、メグルダーゼ®投与開始後20分の血漿中MTX濃度（中央測定）の低下率（片側90%CIの下限）を算出した。
患者背景、安全性解析対象集団
安全性解析対象集団のベースライン時における患者背景は以下の通りであった。
| 項目 | 解析対象集団(n=4) | |
|---|---|---|
| 性別 | 男性 | 3 |
| 女性 | 1 | |
| 診断名 | 急性リンパ性白血病 | 3 |
| 非ホジキンリンパ腫 | 1 | |
| 薬物アレルギー | なし | 4 |
| 年齢中央値、歳 | 9.5 | |
| 身長中央値、cm | 127.1 | |
| 体重中央値、kg | 33.9 | |
| MTX排泄遅延診断時血中MTX濃度（施設内測定）、µmol/L | 2.6 | |
有効性
メグルダーゼ®投与開始後20分の血漿中MTX濃度（中央測定）のメグルダーゼ®投与直前値からの低下率
【主要評価項目、有効性解析対象集団】
血漿中MTX濃度の低下率は以下の通りであり、片側90%CIの下限値は98.62%であった。
| 患者数 (n) |
血漿中MTX濃度の平均低下率、 %(±SD) |
片側90%CIの下限値 |
|---|---|---|
| 4 | 98.85±0.28 | 98.62 |
メグルダーゼ®投与開始後2時間から96時間までの血漿中MTX濃度（中央測定）のメグルダーゼ®投与直前値からの低下率
【副次評価項目、有効性解析対象集団】
血漿中MTX濃度の低下率の推移は以下の通りであった。
| 投与開始後 | 血漿中MTX濃度の平均低下率、 ％（±SD) |
|---|---|
| 2時間 | 98.99±0.34 |
| 8時間 | 99.06±0.45 |
| 24時間 | 97.82±1.41 |
| 投与開始後 | 血漿中MTX濃度の平均低下率、 ％（±SD) |
|---|---|
| 48時間 | 95.91±1.13 |
| 72時間 | 93.67±2.05 |
| 96時間 | 92.34±3.83 |
血漿中MTX濃度（中央測定）が閾値（1µmol/L）まで低下する時間【副次評価項目、有効性解析対象集団】
投与時刻から、血漿中MTX濃度が閾値（1µmol/L）以下に低下するまでの推定時間の中央値［範囲］は、6.0［5-12］分であった。
CIR＊達成の有無【副次評価項目、有効性解析対象集団】
メグルダーゼ®投与後の規定されている全ての採血時点（投与開始後20分、2、8、24、48、72及び96時間）において、4例中4例でCIRを達成した。
＊
CIR：メグルダーゼ®投与開始20分後から4日後までのすべての採血時点で中央測定による血漿中MTX濃度が1µmol/L以下
| 患者数 (n) |
メグルダーゼ®投与後のMTX濃度の最大値 | |
|---|---|---|
| 1µmol/L以下である患者数 | 1µmol/L超である患者数 | |
| 4 | 4 | 0 |
安全性
有害事象
安全性解析対象集団4例中4例に計15件の有害事象が認められた。
重篤な有害事象、投与中止に至った有害事象、死亡に至った有害事象は認められなかった。
主な有害事象
| 事象名 | 安全性解析対象集団(n=4) | |
|---|---|---|
| 全Grade | Grade 3以上 | |
| 有害事象発現例数 | 4 | 4 |
| 好中球数減少 | 2 | 2 |
| 白血球数減少 | 2 | 1 |
| 発熱 | 2 | 0 |
| 貧血 | 1 | 1 |
| 低カリウム血症 | 1 | 1 |
| 高尿酸血症 | 1 | 0 |
| 不眠症 | 1 | 0 |
| 頭痛 | 1 | 0 |
| 口唇炎 | 1 | 0 |
| 下痢 | 1 | 0 |
| 口腔障害 | 1 | 0 |
| 血小板数減少 | 1 | 0 |
MedDRA/J ver. 22.1、CTCAE v5.0-JCOG
海外コンパッショネートユース試験（PR001-CLN-006試験）は一部国内で承認されている用法及び用量とは異なる成績が含まれていますが、承認時評価資料のため掲載します
試験概要
（単群、非盲検、多施設共同、コンパッショネートユース試験、海外データ、2004-2007年）
承認時評価資料：海外コンパッショネートユース試験（PR001-CLN-006試験）
-
目的
メグルダーゼ®投与後の血漿中MTX濃度を評価することにより、有効性を確認するとともに、MTXの毒性が認められ、他の治療選択肢がない患者に、コンパッショネートユースとしてメグルダーゼ®を提供する。
-
対象
MTX・LV救援療法により腎毒性及びMTX排泄遅延が認められた患者149例
・ 中央測定MTX HPLC解析集団：27例
・ 施設内測定MTX解析集団：134例
・ 安全性解析対象集団：149例 -
方法
メグルダーゼ®投与直前の血漿中MTX濃度が100µmol/L以下の患者には、メグルダーゼ®を1回投与した。血漿中MTX濃度が100µmol/Lを超える患者には、メグルダーゼ®初回投与開始48時間後に2回目のメグルダーゼ®投与を行ってもよいこととした。なお、メグルダーゼ®の投与は50U/kgを5分間かけて静脈内投与した。
- 試験デザイン -
＊1
患者は、メグルダーゼ®投与開始前からLVの静脈内投与を継続的に受けていることとした。LVの用法及び用量は、1,000mg/m2を6時間ごと、又は試験実施国における標準的な用法及び用量のいずれかであることとした。LVは、メグルダーゼ®投与の2時間前から投与2時間後までは投与しないこととした。メグルダーゼ®投与後は、LV 250mg/m2を6時間ごとに48時間まで静脈内投与することとした。その後は、施設内で測定した血漿中MTX濃度に基づき、LVの投与量を調節可とした
＊2
2005年11月以降は、1回あたりのメグルダーゼ®の投与量の上限を体重に関わらず2,000Uとした
選択基準
・MTX毒性の徴候及び症状が認められ、血漿中MTX濃度及び腎機能評価結果が以下の基準を満たす患者
骨肉腫患者で、血中MTX濃度が次の①、②のいずれかを満たす患者：
① MTX投与開始から24時間後以降：50µmol/Lより高値
又はMTX投与開始から48時間後以降：5µmol/Lより高値
② MTX投与開始から12時間後以降：平均消失曲線の2標準偏差より高値かつ腎機能異常＊3あり
＊3
血清クレアチニン（sCr）がMTX投与前のベースライン値から2倍を超えて上昇することと定義
その他の患者で、血中MTX濃度が次の①、②のいずれかを満たす患者：
① MTX投与開始から42時間後以降：10µmol/Lより高値
② MTX投与開始から12時間後以降：平均消失曲線の2標準偏差より高値かつ腎機能異常＊4あり
＊4
sCrが基準値上限の1.5倍を超える、又はクレアチニンクリアランス（CrCl）が60mL/分未満であることと定義
除外基準
あらかじめ規定された除外基準はなし
※
国内におけるメグルダーゼ®静注用1000の承認された用法及び用量は「通常、グルカルピダーゼ（遺伝子組換え）として50U/kgを5分間かけて静脈内投与する。なお、初回投与48時間後の血中メトトレキサート濃度が1µmol/L以上の場合は、初回と同じ用法及び用量で追加投与することができる。」です。
※
国内におけるロイコボリン®注3mgのメトトレキサート・ロイコボリン救援療法に対して承認された用法及び用量（抜粋）は「◇メトトレキサート・ロイコボリン救援療法：通常、メトトレキサート投与終了3時間目よりロイコボリンとして1回15mgを3時間間隔で9回静脈内注射、以後6時間間隔で8回静脈内又は筋肉内注射する。メトトレキサートによると思われる重篤な副作用があらわれた場合には、用量を増加し、投与期間を延長する。なお、年齢、症状により適宜増減する。」です。【2021年12月現在】
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評価項目
主要評価項目： CIR（Clinically important reduction）＊5達成割合（中央測定）
副次評価項目： 血漿中MTX濃度におけるベースラインからの変化率（中央測定、施設内測定）、2回目のメグルダーゼ®投与が血漿中MTX濃度に及ぼす効果（中央測定、施設内測定）、血漿中MTX濃度のリバウンド＊6（中央測定）、CIR達成割合（施設内測定）、メグルダーゼ®投与1日後又は2日後以降の血漿中MTX濃度が1µmol/L以下であった患者の割合（施設内測定）など
＊5
CIR：メグルダーゼ®投与8日後までのすべての採血時点で中央測定による血漿中MTX濃度が1µmol/L以下
＊6
リバウンドの定義：メグルダーゼ®投与後に血漿中MTX濃度が低下した後、ある時点の濃度が最低濃度の2倍を超えて上昇し、当該時点の濃度と最低濃度との差が1µmol/Lを超えること
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解析計画
主要評価項目及び全ての副次評価項目について、記述統計量を算出した。主要評価項目である中央測定に基づくCIR達成割合については、CIRを達成した患者数、並びにCIR達成割合及びその95％CI（Newcombe and Altman法によるCI）を用いて要約した。中央測定MTX HPLC解析集団での血漿中MTX濃度のリバウンドは、記述統計量を用いて要約した。また、施設内測定に基づくCIR達成割合を算出した。施設測定MTX解析集団でのメグルダーゼ®初回投与1日後以降及び2日後以降の血漿中MTX濃度が全て1µmol/L以下であった患者の割合を算出した。施設測定MTX解析集団での血漿中MTX濃度のベースラインからの変化率の経時的推移についても要約した。
患者背景、安全性解析対象集団/中央測定MTX HPLC解析集団
安全性解析対象集団、中央測定MTX HPLC解析集団のベースライン時における患者背景は以下の通りであった。
| 項目 | 安全性解析対象集団 (n=149) |
中央測定MTX HPLC解析集団 (n=27) |
|
|---|---|---|---|
| 年齢中央値、歳［範囲］ | 18.0[0-85] | 16.0[5-84] | |
| 年齢層、歳 | 12歳未満 | 30(20.1%) | 3(11.1%) |
| 12歳以上18歳未満 | 42(28.2%) | 11(40.7%) | |
| 18歳以上65歳未満 | 55(36.9%) | 9(33.3%) | |
| 65歳以上 | 22(14.8%) | 4(14.8%) | |
| 性別 | 男性 | 94(63.1%) | 17(63.0%) |
| 女性 | 54(36.2%) | 10(37.0%) | |
| 不明 | 1(0.7%) | 0 | |
| 体重中央値、kg［範囲］ | 68.20[3.5-155.4] | 67.30[24.8-119.0] | |
| 体表面積＊1中央値、m2［範囲］ | 1.78[0.25-2.70] | 1.76[0.94-2.45] | |
| 診断名 | 骨肉腫 | 44(29.5%) | 12(44.4%) |
| 急性リンパ性白血病 | 34(22.8%) | 3(11.1%) | |
| 非ホジキンリンパ腫 | 33(22.1%) | 6(22.2%) | |
| 原発性中枢神経系リンパ腫 | 27(18.1%) | 4(14.8%) | |
| その他 | 9(6.0%) | 2(7.4%) | |
| 不明 | 2(1.3%) | 0 | |
| MTX | MTX 投与量中央値、g/m2 | 5.00 | 8.00 |
| 投与時間中央値、時間 | 4.0 | 4.0 | |
| ベースラインの血漿中濃度 中央値、µmol/L（中央測定） |
n=24 | n=24 | |
| 37.09 | 37.09 | ||
| ベースラインの血漿中濃度 中央値、µmol/L（施設測定） |
n=133 | n=27 | |
| 27.30 | 44.94 | ||
| LV投与＊2 | 1日以上 | n=114 | |
| 82(71.9%) | |||
| 2日以上 | n=93 | ||
| 57(61.3%) | |||
| 救援療法を実施した患者 | 35(23.5%) | 8(29.6%) | |
| 血液透析 | 21(14.1%) | 6(22.2%) | |
| 血液濾過 | 3(2.0%) | 0 | |
| 薬物治療 | 15(10.1%) | 2(7.4%) | |
| その他 | 1(0.7%) | 0 | |
＊1
体表面積の報告値が欠測していた場合は、Mosteller式を用いて算出した
＊2
1日投与量1,200mg以上
メグルダーゼ®初回投与から3日以内の期間中、少なくとも1日又は2日分のLV投与データを有する患者を含む
有効性
中央測定MTX HPLC解析集団27例における結果
CIR＊1達成割合【主要評価項目】
27例中14例がCIRを達成し、CIR達成割合（95％CI＊2）は51.9（34.0-69.3）％であった。
| CIR達成例 | 中央測定MTX HPLC解析集団(n=27) |
|---|---|
| n(%[95%CI]) | 14（51.9［34.0-69.3］%） |
＊1
CIR：メグルダーゼ®投与8日後までのすべての採血時点で中央測定による血漿中MTX濃度が1µmol/L以下
＊2
Newcombe and Altman法によるCI
血漿中MTX濃度におけるベースラインからの変化【副次評価項目】
血漿中MTX濃度（中央値、四分位数）の経時的推移は以下の通りであった。ベースラインの中央値（37.09µmol/L）から初回投与15分後の中央値は0.16µmol/Lであり、血漿中MTX濃度のベースラインからの低下率（MTX低下率）の中央値は99.30％であった。
投与15分後以降（投与30分後から8日後まで）の全ての評価時点において、血漿中MTX濃度の中央値は1µmol/L未満であり、MTX低下率の中央値は97.34％以上であった。
血漿中MTX濃度のリバウンド＊1【副次評価項目】
27例中4例（14.8％）に血漿中MTX濃度のリバウンドが認められ、その詳細は以下の通りであった。
| 項目 | 中央測定MTX HPLC解析集団(n=27) |
|---|---|
| リバウンドが認められた患者 | 4(14.8%) |
| 血漿中MTX濃度の最低値からの変化量＊2中央値、µmol/L［範囲］ 1µmol/Lを超えて2µmol/L以下の患者 2µmol/Lを超えて5µmol/L以下の患者 |
1.67[1.439-2.492] 3(11.1%) 1(3.7%) |
| リバウンドまでの時間＊3の中央値、時間［範囲］ | 56.13[48.75-72.08] |
＊1
リバウンドの定義：メグルダーゼ®投与後に血漿中MTX濃度が低下した後、ある時点の濃度が最低濃度の2倍を超えて上昇し、当該時点の濃度と最低濃度との差が1µmol/Lを超えること
＊2
変化量は、メグルダーゼ®投与後の最低血漿中MTX濃度からの最高上昇量とした
＊3
リバウンドまでの時間は、メグルダーゼ®初回投与からリバウンド基準に該当する血漿中MTX濃度が最初に認められるまでの時間とした
2回目のメグルダーゼ®投与が血漿中MTX濃度に及ぼす効果【副次評価項目】
メグルダーゼ®投与直前の血漿中MTX濃度が100µmol/Lより高値だった患者のうち追加投与された6例を対象として、メグルダーゼ®初回投与48～49.5時間後に2回目の投与を行った。6例中4例（下表A～Dの患者）では2回目投与直前の血漿中MTX濃度が1µmol/Lより高値（範囲：2.025～3.295µmol/L）であり、2回目のメグルダーゼ®投与による効果を評価することが可能であった。2回目投与後の初回評価時点でのMTX低下率の範囲は14.7～41.7％であったが、4例のいずれも、血漿中MTX濃度は依然として1µmol/Lを超えていた。
| 患者 | 2回目の メグルダーゼ® 投与時間＊1（時間） |
2回目投与前の 血漿中MTX濃度＊2(µmol/L) ［測定から2回目投与までの時間（時間）］ |
2回目投与後の 血漿中MTX濃度＊3(µmol/L) ［2回目投与から測定までの時間（時間）］ |
血漿中MTX濃度 の変化率（％） |
|---|---|---|---|---|
| A | 49.5 | 3.288 [0.75] | 1.883 [22.83] | -41.7 |
| B | 48.02 | 2.334 [23.65] | 1.75 [0.18] | -25.0 |
| C | 48.3 | 2.025 [0.50] | 1.643 [1.00] | -18.9 |
| D | 48.17 | 3.295 [0.25] | 2.81 [0.33] | -14.7 |
| E | 48.23 | <0.05 [0.00] | <0.05 [1.08] | 0.0 |
| F | 48.0 | 0.406 [0.00] | 0.476 [0.25] | +17.2 |
＊1
メグルダーゼ®初回投与からの時間
＊2
2回目のメグルダーゼ®投与前に測定された最後の血漿中MTX濃度
＊3
2回目のメグルダーゼ®投与後に測定された最初の血漿中MTX濃度
施設内測定MTX解析集団134例における結果
CIR＊1達成割合【副次評価項目】
134例中62例がCIRを達成し、CIR達成割合（95％CI＊2）は46.3（38.1-54.7）％であった。
| CIR達成例 | 施設内測定MTX解析集団(n=134) |
|---|---|
| n(%[95%CI]) | 62（46.3［38.1-54.7］%） |
＊1
CIR：メグルダーゼ®初回投与後の血漿中MTX濃度がすべて1µmol/L以下
＊2
Newcombe and Altman法によるCI
メグルダーゼ®投与1日後又は2日後以降の血漿中MTX濃度が1µmol/L以下であった患者の割合【副次評価項目】
メグルダーゼ®投与後の施設内臨床検査室におけるMTX濃度測定はDAMPA＊による干渉を受けることが予測されたため、メグルダーゼ®投与1日後以降の施設内測定による血漿中MTX濃度、並びにメグルダーゼ®投与2日後以降の施設内測定による血漿中MTX濃度が、全て1µmol/L以下であった患者の割合についても更に評価を実施した。
| 血漿中MTX濃度が1µmol/L以下であった患者 | 施設内測定MTX解析集団(n=134) |
|---|---|
| メグルダーゼ®投与1日後以降、n(%[95%CI]) | 70（52.2［43.8-60.5］%） |
| メグルダーゼ®投与2日後以降、n(%[95%CI]) | 74（55.2［46.7-63.4］%） |
＊
DAMPA：4-deoxy-4-amino-N10-methylpteroic acid（MTX代謝物）
血漿中MTX濃度におけるベースラインからの変化【副次評価項目】
血漿中MTX濃度（中央値、四分位数）の経時的推移は以下の通りであった。
ベースラインの中央値（27.30µmol/L）からメグルダーゼ®初回投与15分後、30分後、60分後、120分後及び4時間後の血漿中MTX濃度の中央値はそれぞれ25.00、12.63、44.90、8.15、9.79µmol/Lであり、MTX低下率の中央値はそれぞれ70.45、0.00、64.49、78.57、86.19％であった。
初回投与1日後及び2日後の血漿中MTX濃度（施設内測定）注）の中央値は1µmol/L未満であり、MTX低下率の中央値はそれぞれ92.19％、95.21％であった。その後の初回投与22日後までの全ての評価時点においても、血漿中MTX濃度（施設内測定）の中央値は1µmol/L未満に維持された。
2回目のメグルダーゼ®投与が血漿中MTX濃度に及ぼす効果【副次評価項目】
施設内測定MTX解析集団において、2回目のメグルダーゼ®投与を受けた患者は29例であり、このうち26例では2回目投与前の血漿中MTX濃度が1µmol/Lを超えていた［範囲：2.1-1,205µmol/L］。
26例中25例では2回目投与後の初回評価時点で血漿中MTX濃度の低下が認められ、MTX低下率の範囲は2.0～91.7％であったが、25例中23例の血漿中MTX濃度は依然として1µmol/Lを超えていた。
メグルダーゼ®静注用1000添付文書（第1版）：12. 臨床検査結果に及ぼす影響（一部抜粋）
12.1 イムノアッセイ法による血中メトトレキサート濃度測定への干渉
本剤がメトトレキサートを分解することにより生じる4-deoxy-4-amino-N10-methylpteroic acid（DAMPA）は、イムノアッセイ法で使用される抗メトトレキサート抗体と交差反応を示すことから、イムノアッセイ法によるメトトレキサート濃度の測定を干渉し、その結果、血中メトトレキサート濃度が過大評価される可能性がある。［8. 1. 2 参照］
安全性
有害事象
有害事象は安全性解析対象集団149例中131例（87.9％）に、Grade 3以上の事象は108例（72.5％）に発現した。重篤な有害事象は53例（35.6％）に認められ、投与中止に至った有害事象は認められなかった。
有害事象による死亡は18例（12.1％）に認められた。
主な有害事象（全Grade、10％以上に認められた事象）
| 事象名 | 安全性解析対象集団(n=149) |
|---|---|
| 全Grade | |
| 有害事象発現例数 | 131 (87.9%) |
| 腎障害 | 58 (38.9%) |
| 嘔吐 | 44 (29.5%) |
| 悪心 | 44 (29.5%) |
| 口内炎 | 41 (27.5%) |
| 下痢 | 25 (16.8%) |
MedDRA ver. 13.0
主なGrade 3以上の有害事象（5％以上に認められた事象）
| 事象名 | 安全性解析対象集団(n=149) |
|---|---|
| Grade 3以上 | |
| 有害事象発現例数 | 108 (72.5%) |
| 腎障害 | 40 (26.8%) |
| 嘔吐 | 15 (10.1%) |
| 悪心 | 13 (8.7%) |
| 口内炎 | 13 (8.7%) |
| アラニン・アミノトランスフェラーゼ異常 | 10 (6.7%) |
| 貧血 | 9 (6.0%) |
| 好中球数異常 | 8 (5.4%) |
MedDRA ver. 13.0、CTCAE v3.0
重篤な有害事象、投与中止及び死亡に至った有害事象
| 安全性解析対象集団(n=149) | |
|---|---|
| 重篤な有害事象 | 腎障害11例、好中球数異常7例、好中球減少症5例、死亡5例、血小板障害3例、 アラニン・アミノトランスフェラーゼ異常2例、血小板数減少2例、白血球数減少2例、白血球減少症2例、白血球障害2例、神経系障害2例、傾眠2例、高尿酸血症2例、低カリウム血症2例、口内炎2例、低血圧2例 |
| 投与中止に至った有害事象 | なし |
| 死亡に至った有害事象 | 死亡11例、悪性新生物進行3例、多臓器不全1例、エンテロコッカス検査陽性1例、 好中球減少性敗血症1例、呼吸性アシドーシス1例、急性心筋梗塞1例、うっ血性心不全1例、敗血症1例、腎障害1例、限局性感染1例、骨髄毒性1例、粘膜の炎症1例、肺毒性1例、皮膚毒性1例 |
MedDRA ver. 13.0
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