臨床成績
試験概要
（評価資料）（多施設共同、非盲検、非対照試験、2012-2014年）
承認時評価資料：国内第Ⅰ/Ⅱ相試験（OP-01-001試験）
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目的
登録時25歳以下の小児及び若年成人でALL又は骨髄浸潤のあるLBLに罹患した患者のうち、既承認の大腸菌由来L-アスパラギナーゼ製剤の投与に起因するアレルギー反応の既往がある寛解期の患者に対して、強化療法としてのアーウィナーゼ®（エルウィニアL-アスパラギナーゼ）（以下、本剤）、PSL、VCR、THP-ADRの併用療法を実施する際の本剤の用量探索（第Ⅰ相）、安全性評価と有効性探索（第Ⅱ相）、及び酵素製剤としての作用評価（薬物動態試験）を実施し、日本人小児及び若年成人での上記併用療法における本剤のRDを決定し、薬物動態を含めた有効性と安全性を総合的に評価する。
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対象
登録時25歳以下の小児及び若年成人でALL又は骨髄浸潤のあるLBLに罹患した患者のうち、既承認の大腸菌由来L-アスパラギナーゼ製剤の投与に起因するアレルギー反応の既往がある寛解期の患者
・治験薬投与例数：第Ⅰ相試験6例、第Ⅱ相試験18例、合計24例
・最大の解析対象集団（Full Analysis Set：FAS）：第Ⅰ相試験6例、第Ⅱ相試験17例、合計23例
・治験実施計画書に適合した解析対象集団（Per Protocol Set：PPS）：第Ⅰ相試験6例、第Ⅱ相試験17例、合計23例
・安全性解析対象集団：第Ⅰ相試験6例、第Ⅱ相試験18例、合計24例
・薬物動態解析対象集団：第Ⅰ相試験6例、第Ⅱ相試験17例、合計23例 -
方法
本剤にPSL、VCR、THP-ADRの3つの抗悪性腫瘍剤を併用する全15日間の併用療法である。
プロトコール治療の開始日をDay1と定義し、追跡期間を含めたDay28までを本試験のプロトコール治療期間と定義した。
本剤は、Day2、5、7、9、11、13（週3回、2週間、計6回）に筋肉内投与した。- 投与スケジュール -
薬剤名 投与量 投与法 Day 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 PSL 40mg/m2
（最大 60mg）経口投与
（分 3）VCR 1.5mg/m2
（最大 2mg）静脈内投与
（緩徐）△ △ △ THP-ADR 20mg/m2
（上限なし）静脈内投与
（1 時間点滴）□ □ アーウィナーゼ® * 筋肉内投与 
＊
第Ⅰ相試験によりRDが25,000U/m2と決定された。
第Ⅰ相試験
本剤の用量レベルは表に示す通りであり、最初の3例にレベル1の用量を投与し、4例目以降はDLT発現の有無が確定している3例の患者情報により、症例登録時に症例登録センターから指定される用量に基づいて投与した。
表 アーウィナーゼ®の用量レベル
| アーウィナーゼ®用量レベル | 1 日（1 回）用量 |
|---|---|
| レベル 1（開始用量） | 25,000U/m2（上限なし） |
| レベル 0 | 20,000U/m2（上限なし） |
- 試験デザイン -
（主な選択基準）
・登録時年齢が1歳以上25歳以下である患者
・ALL又は骨髄浸潤のあるLBLと診断されており、第一又は第二寛解期である患者
・既承認のL-アスパラギナーゼ製剤の投与に起因するアレルギー反応の既往がある患者
（主な除外基準）
・成熟B細胞性（バーキット型）ALLの患者
・以前に本剤の投与を受けた患者
・Grade2以上の膵炎の既往歴のある患者
評価項目
主要評価項目： 推奨用量の決定
副次評価項目： 1) 用量制限毒性の同定
2) プロトコール治療期間による有害事象及び副作用の頻度と重症度
(用量レベルごと)
第Ⅱ相試験
第Ⅰ相試験終了後の中間解析によって決定されたRDに基づいて投与した。
（主な選択基準）
・登録時年齢が1歳以上25歳以下である患者
・ALL又は骨髄浸潤のあるLBLと診断されており、第一又は第二寛解期である患者
・既承認のL-アスパラギナーゼ製剤の投与に起因するアレルギー反応の既往がある患者
（主な除外基準）
・成熟B細胞性（バーキット型）ALLの患者
・以前に本剤の投与を受けた患者
・Grade2以上の膵炎の既往歴のある患者
評価項目
主要評価項目： 薬物動態試験における評価項目のデータを含めた総合的解析による有効性の探索
副次評価項目： 1) 寛解維持割合
2) 推奨用量のプロトコール治療期間による有害事象及び副作用の頻度と重症度
薬物動態試験
酵素製剤としての作用を評価した。
評価項目
主要評価項目： 本剤1回目投与48時間後のトラフレベルの血漿L-アスパラギナーゼ活性値
副次評価項目： 1) 血漿L-アスパラギナーゼ活性値をパラメータとした本剤の血中薬物動態
2) 本剤1回目及び6回目投与72時間後の血漿L-アスパラギナーゼ活性値
3) 本剤1回目投与48時間後の血漿アスパラギン濃度
4) 本剤6回目投与前（5回目投与48時間後）及び72時間後の血漿アスパラギン濃度
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解析計画
第Ⅰ相試験では、RD、DLTの発現頻度をPPSを対象として解析した。第Ⅰ相試験、第Ⅱ相試験及び第Ⅰ/Ⅱ相試験の併合では、血漿L-アスパラギナーゼ活性値、血漿アスパラギン濃度の集計は、薬物動態解析対象集団を対象に実施し、寛解維持割合はPPSを対象に実施した。安全性の評価については、白血病の状態ではPPSを対象とし、それ以外の評価項目については安全性解析対象集団を対象として評価した。薬物動態及び薬力学については、薬物動態解析対象集団を対象に解析した。
患者背景（安全性解析対象集団）
国内第Ⅰ/Ⅱ相試験（OP-01-001試験）の患者背景は以下の通りであった。
例数（％）
| 項目 | 第Ⅰ相 | 第Ⅱ相 | 第Ⅰ / Ⅱ相 | ||
|---|---|---|---|---|---|
| n=6 | n=18 | n=24 | |||
| 性別 | 男性 | 1 ( 16.7) | 14 ( 77.8) | 15 ( 62.5) | |
| 女性 | 5 ( 83.3) | 4 ( 22.2) | 9 ( 37.5) | ||
| 年齢（歳） | 例数 | 6 | 18 | 24 | |
| 平均値±標準偏差 | 7.8 ± 5.0 | 8.4 ± 4.1 | 8.3 ± 4.3 | ||
| 最小値 , 最大値 | 2, 15 | 2, 16 | 2, 16 | ||
| 12 歳未満 | 4 ( 66.7) | 14 ( 77.8) | 18 ( 75.0) | ||
| 12 歳以上 | 2 ( 33.3) | 4 ( 22.2) | 6 ( 25.0) | ||
| 身長（cm） | 例数 | 6 | 18 | 24 | |
| 平均値±標準偏差 | 123.15 ± 26.90 | 127.32 ± 24.34 | 126.28 ± 24.47 | ||
| 最小値 , 最大値 | 86.4, 155.0 | 83.2, 170.1 | 83.2, 170.1 | ||
| 体重（kg） | 例数 | 6 | 18 | 24 | |
| 平均値±標準偏差 | 28.72 ± 13.22 | 31.86 ± 14.24 | 31.07 ± 13.77 | ||
| 最小値 , 最大値 | 14.0, 48.4 | 11.0, 56.8 | 11.0, 56.8 | ||
| 体表面積（m2） | 例数 | 6 | 18 | 24 | |
| 平均値±標準偏差 | 0.985 ± 0.330 | 1.050 ± 0.336 | 1.034 ± 0.329 | ||
| 最小値 , 最大値 | 0.58, 1.44 | 0.50, 1.64 | 0.50, 1.64 | ||
| 薬物アレルギーの有無 | 無 | 6 (100.0) | 17 ( 94.4) | 23 ( 95.8) | |
| 有 | 0 | 1 ( 5.6) | 1 ( 4.2) | ||
| 既往歴 / 合併症の有無 | 無 | 2 ( 33.3) | 1 ( 5.6) | 3 ( 12.5) | |
| 有 | 4 ( 66.7) | 17 ( 94.4) | 21 ( 87.5) | ||
| 前治療（化学療法）の有無 | 無 | 0 | 0 | 0 | |
| 有 | 6 (100.0) | 18 (100.0) | 24 (100.0) | ||
| 前治療（放射線療法）の有無 | 無 | 6 (100.0) | 18 (100.0) | 24 (100.0) | |
| 有 | 0 | 0 | 0 | ||
| 併用薬剤の有無 | 無 | 0 | 0 | 0 | |
| 有 | 6 (100.0) | 18 (100.0) | 24 (100.0) | ||
| L-アスパラギナーゼ製剤による アレルギーの有無 |
無 | 0 | 0 | 0 | |
| 有 | 6 (100.0) | 18 (100.0) | 24 (100.0) | ||
| PS | 50 | 0 | 0 | 0 | |
| 60 | 0 | 0 | 0 | ||
| 70 | 0 | 0 | 0 | ||
| 80 | 0 | 1 ( 5.6) | 1 ( 4.2) | ||
| 90 | 0 | 1 ( 5.6) | 1 ( 4.2) | ||
| 100 | 6 (100.0) | 16 ( 88.9) | 22 ( 91.7) | ||
| 診断の分類 | ALL | B 前駆細胞型 | 6 (100.0) | 15 ( 83.3) | 21 ( 87.5) |
| T 細胞型 | 0 | 2 ( 11.1) | 2 ( 8.3) | ||
| その他 | 0 | 0 | 0 | ||
| LBL | B 細胞型 | 0 | 1 ( 5.6) | 1 ( 4.2) | |
| T 細胞型 | 0 | 0 | 0 | ||
| その他 | 0 | 0 | 0 | ||
| 寛解期の内訳 | 第一寛解期 | 6 (100.0) | 13 ( 72.2) | 19 ( 79.2) | |
| 第二寛解期 | 0 | 5 ( 27.8) | 5 ( 20.8) | ||
| 初発時白血球数（×103/μL） | 例数 | 6 | 17 | 23 | |
| 平均値±標準偏差 | 30.310 ± 49.872 | 74.902 ± 86.887 | 63.269 ± 80.352 | ||
| 最小値 , 最大値 | 3.20, 131.00 | 1.50, 305.70 | 1.50, 305.70 | ||
有効性
RDの決定（第Ⅰ相試験）【主要評価項目、PPS】
本剤の用量レベル1で6例に投与され、全例でDLTの発現がなく、レベル0に移行した患者はいなかった。効果安全性評価委員会で検討した結果、レベル1である1回用量25,000U/m2をRDとして決定した。
1回目投与48時間後の血漿L-アスパラギナーゼ活性値が0.1U/mL以上であった患者の割合
（第Ⅱ相試験）【主要評価項目、薬物動態解析対象集団】
第Ⅱ相試験では、1回目投与48時間後の血漿L-アスパラギナーゼ活性値が0.1U/mL以上であった患者の割合[90%CI] は、100[83.8, 100]％であった。
血漿L-アスパラギナーゼ活性値（0.1U/mL以上）の集計（第Ⅰ/Ⅱ相試験）
【主要評価項目、薬物動態解析対象集団】
第Ⅰ/Ⅱ相試験の併合解析では、1回目投与48時間後に100.0％（23/23例）の患者で血漿L-アスパラギナーゼ活性値が0.1U/mL以上であった。
例数（％）
| 評価時期 | 第Ⅰ相 | 第Ⅱ相 | 第Ⅰ / Ⅱ相 | |
|---|---|---|---|---|
| n=6 | n=17 | n=23 | ||
| 1 回目 | 投与開始前 | 0 | 0 | 0 |
| 投与 4 時間後 | 6 | 17 (100.0) | 23 (100.0) | |
| 投与 8 時間後 | 6 | 17 (100.0) | 23 (100.0) | |
| 投与 12 時間後 | 6 | 17 (100.0) | 23 (100.0) | |
| 投与 24 時間後 | 6 | 17 (100.0) | 23 (100.0) | |
| 投与 48 時間後 | 6 | 17 (100.0) | 23 (100.0) | |
| 投与 72 時間後 | 5 | 13 ( 76.5) | 18 ( 78.3) | |
| 3 回目 | 投与 48 時間後 | 5 | 16 ( 94.1) | 21 ( 91.3) |
| 5 回目 | 投与 48 時間後 | 5 | 16 ( 94.1) | 21 ( 91.3) |
| 6 回目 | 投与 72 時間後 | 5 | 14 ( 82.4) | 19 ( 82.6) |
| 投与 1 週間後 | 0 | 0 | 0 | |
血漿アスパラギン濃度（3μmol/L以下）の集計（第Ⅰ/Ⅱ相試験）
【主要評価項目、薬物動態解析対象集団】
第Ⅰ/Ⅱ相試験の併合解析では、1回目投与48時間後に95.7％（22/23例）の患者で血漿アスパラギン濃度が3μmol/L以下に枯渇した。3回目及び5回目投与48時間後には、いずれも100.0％（23/23例）、1回目投与72時間後及び6回目投与72時間後には、いずれも95.7％（22/23例）、6回目投与1週間後には、13.0％（3/23例）の患者で血漿アスパラギン濃度が3μmol/L以下に枯渇した。
例数（％）
| 評価時期 | 第Ⅰ相 | 第Ⅱ相 | 第Ⅰ / Ⅱ相 | |
|---|---|---|---|---|
| n=6 | n=17 | n=23 | ||
| 1 回目 | 投与開始前 | 0 | 0 | 0 |
| 投与 48 時間後 | 6 | 16 ( 94.1) | 22 ( 95.7) | |
| 投与 72 時間後 | 6 | 16 ( 94.1) | 22 ( 95.7) | |
| 3 回目 | 投与 48 時間後 | 6 | 17 (100.0) | 23 (100.0) |
| 5 回目 | 投与 48 時間後 | 6 | 17 (100.0) | 23 (100.0) |
| 6 回目 | 投与 72 時間後 | 6 | 16 ( 94.1) | 22 ( 95.7) |
| 投与 1 週間後 | 2 | 1 ( 5.9) | 3 ( 13.0) | |
抗腫瘍効果の評価（第Ⅱ相試験） 【副次評価項目、PPS】
第Ⅱ相試験では、PPSに採用された17例全例が寛解と判断された（Day28で評価）。
例数（％）
| 第Ⅰ相 | 第Ⅱ相 | 第Ⅰ / Ⅱ相 | |
|---|---|---|---|
| n=6 | n=17 | n=23 | |
| 寛解 | 6 | 17 (100.0) | 23 (100.0) |
| 非寛解 | 0 | 0 | 0 |
安全性
有害事象（第Ⅰ/Ⅱ相試験） 【副次評価項目、安全性解析対象集団】
第Ⅰ/Ⅱ相試験の併合解析において、有害事象は安全性解析対象集団100.0%（24/24例）389件に認められた。発現頻度が最も高かった有害事象は好中球数減少で95.8％（23/24例）であり、次いで白血球数減少が91.7％（22/24例）、アラニンアミノトランスフェラーゼ増加が87.5％（21/24例）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加及び血中フィブリノゲン減少がそれぞれ83.3％（20/24例）、アンモニア増加が66.7％（16/24例）、リンパ球数減少が58.3％（14/24例）、アンチトロンビンⅢ減少が54.2％（13/24例）、血小板数減少が50.0％（12/24例）、血中アルブミン減少、血中ビリルビン増加及びC-反応性蛋白増加がそれぞれ45.8％（11/24例）、血中トリグリセリド増加及びヘモグロビン減少がそれぞれ41.7％（10/24例）であった。死亡、重篤な有害事象及び投与中止に至った有害事象は認められなかった。
| 器官別大分類 基本語 |
第Ⅰ / Ⅱ相 n=24 |
|
|---|---|---|
| 例数（％） | 件数 | |
| すべての有害事象 | 24 (100.0) | 389 |
| 血液およびリンパ系障害 | 12 ( 50.0) | 20 |
| 発熱性好中球減少症 | 8 ( 33.3) | 10 |
| 貧血 | 5 ( 20.8) | 5 |
| 低フィブリノゲン血症 | 3 ( 12.5) | 3 |
| 白血球減少症 | 1 ( 4.2) | 1 |
| 好中球減少症 | 1 ( 4.2) | 1 |
| 耳および迷路障害 | 1 ( 4.2) | 1 |
| 耳鳴 | 1 ( 4.2) | 1 |
| 胃腸障害 | 19 ( 79.2) | 34 |
| 嘔吐 | 9 ( 37.5) | 13 |
| 便秘 | 5 ( 20.8) | 5 |
| 下痢 | 4 ( 16.7) | 5 |
| 悪心 | 4 ( 16.7) | 4 |
| 腹痛 | 2 ( 8.3) | 2 |
| 肛門周囲痛 | 2 ( 8.3) | 2 |
| 肛門周囲紅斑 | 2 ( 8.3) | 2 |
| 上腹部痛 | 1 ( 4.2) | 1 |
| 一般・全身障害および投与部位の状態 | 10 ( 41.7) | 12 |
| 発熱 | 4 ( 16.7) | 4 |
| 疼痛 | 3 ( 12.5) | 3 |
| 疲労 | 1 ( 4.2) | 1 |
| 注射部位疼痛 | 1 ( 4.2) | 1 |
| 倦怠感 | 1 ( 4.2) | 1 |
| 炎症 | 1 ( 4.2) | 1 |
| 医療機器閉塞 | 1 ( 4.2) | 1 |
| 感染症および寄生虫症 | 2 ( 8.3) | 3 |
| 菌血症 | 1 ( 4.2) | 1 |
| 気管支炎 | 1 ( 4.2) | 1 |
| 咽頭炎 | 1 ( 4.2) | 1 |
| 傷害、中毒および処置合併症 | 1 ( 4.2) | 1 |
| 靱帯捻挫 | 1 ( 4.2) | 1 |
| 臨床検査 | 24 (100.0) | 270 |
| 好中球数減少 | 23 ( 95.8) | 23 |
| 白血球数減少 | 22 ( 91.7) | 22 |
| アラニンアミノトランスフェラーゼ増加 | 21 ( 87.5) | 21 |
| アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加 | 20 ( 83.3) | 20 |
| 血中フィブリノゲン減少 | 20 ( 83.3) | 20 |
| アンモニア増加 | 16 ( 66.7) | 16 |
| リンパ球数減少 | 14 ( 58.3) | 14 |
| アンチトロンビンⅢ減少 | 13 ( 54.2) | 13 |
| 血小板数減少 | 12 ( 50.0) | 12 |
| 血中アルブミン減少 | 11 ( 45.8) | 11 |
| 血中ビリルビン増加 | 11 ( 45.8) | 11 |
| C-反応性蛋白増加 | 11 ( 45.8) | 11 |
| 血中トリグリセリド増加 | 10 ( 41.7) | 10 |
| ヘモグロビン減少 | 10 ( 41.7) | 10 |
| 活性化部分トロンボプラスチン時間延長 | 6 ( 25.0) | 8 |
| 血中ブドウ糖減少 | 6 ( 25.0) | 6 |
| 器官別大分類 基本語 |
第Ⅰ / Ⅱ相 n=24 |
|
|---|---|---|
| 例数（％） | 件数 | |
| アミラーゼ増加 | 5 ( 20.8) | 5 |
| 血中乳酸脱水素酵素増加 | 5 ( 20.8) | 5 |
| 総蛋白減少 | 5 ( 20.8) | 5 |
| 血中コレステロール増加 | 4 ( 16.7) | 4 |
| 血中尿素増加 | 4 ( 16.7) | 4 |
| 血中ブドウ糖増加 | 3 ( 12.5) | 3 |
| 血中ナトリウム減少 | 3 ( 12.5) | 3 |
| 抱合ビリルビン増加 | 2 ( 8.3) | 2 |
| 血中フィブリノゲン増加 | 2 ( 8.3) | 2 |
| 活性化部分トロンボプラスチン時間短縮 | 1 ( 4.2) | 1 |
| 血中カルシウム減少 | 1 ( 4.2) | 1 |
| 血中マグネシウム増加 | 1 ( 4.2) | 1 |
| 血圧上昇 | 1 ( 4.2) | 1 |
| 単球数減少 | 1 ( 4.2) | 1 |
| プロトロンビン時間延長 | 1 ( 4.2) | 1 |
| プロトロンビン時間短縮 | 1 ( 4.2) | 1 |
| 血中リン増加 | 1 ( 4.2) | 1 |
| 血中アルカリホスファターゼ増加 | 1 ( 4.2) | 1 |
| 代謝および栄養障害 | 11 ( 45.8) | 16 |
| 高アンモニア血症 | 7 ( 29.2) | 7 |
| 高トリグリセリド血症 | 2 ( 8.3) | 2 |
| 食欲減退 | 2 ( 8.3) | 2 |
| 高コレステロール血症 | 1 ( 4.2) | 1 |
| 高尿酸血症 | 1 ( 4.2) | 1 |
| 低アルブミン血症 | 1 ( 4.2) | 1 |
| 低ナトリウム血症 | 1 ( 4.2) | 1 |
| 食欲亢進 | 1 ( 4.2) | 1 |
| 筋骨格系および結合組織障害 | 4 ( 16.7) | 5 |
| 背部痛 | 4 ( 16.7) | 4 |
| 四肢痛 | 1 ( 4.2) | 1 |
| 神経系障害 | 8 ( 33.3) | 10 |
| 頭痛 | 5 ( 20.8) | 6 |
| 末梢性ニューロパチー | 2 ( 8.3) | 3 |
| 神経痛 | 1 ( 4.2) | 1 |
| 精神障害 | 1 ( 4.2) | 1 |
| 気分変調性障害 | 1 ( 4.2) | 1 |
| 呼吸器、胸郭および縦隔障害 | 4 (16.7) | 4 |
| 鼻出血 | 2 ( 8.3) | 2 |
| 咳嗽 | 1 ( 4.2) | 1 |
| 上気道の炎症 | 1 ( 4.2) | 1 |
| 皮膚および皮下組織障害 | 7 (29.2) | 8 |
| 脱毛症 | 2 ( 8.3) | 2 |
| そう痒症 | 2 ( 8.3) | 2 |
| 蕁麻疹 | 2 ( 8.3) | 2 |
| 皮膚乾燥 | 1 ( 4.2) | 1 |
| 皮膚硬結 | 1 ( 4.2) | 1 |
| 血管障害 | 4 (16.7) | 4 |
| 高血圧 | 3 (12.5) | 3 |
| 血管炎 | 1 ( 4.2) | 1 |
MedDRA/J version 17.0
注1：
同一患者において同一の器官別大分類又は基本語の有害事象が複数回発現した場合は、各分類で1例として取り扱った。
重要な有害事象（第Ⅰ/Ⅱ相試験）【安全性解析対象集団】
本試験では、過敏症（過敏症、蕁麻疹）、高血糖（血中ブドウ糖増加）、トランスアミナーゼ増加（アラニンアミノトランスフェラーゼ増加、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加）、凝固系障害（低フィブリノゲン血症、血中フィブリノゲン減少、アンチトロンビンⅢ減少、活性化部分トロンボプラスチン時間延長、プロトロンビン時間短縮）及び膵炎（膵炎、アミラーゼ増加）を重要な有害事象とした。
| 器官別大分類 基本語 |
第Ⅰ / Ⅱ相 n=24 |
|
|---|---|---|
| 例数（%） | 件数 | |
| すべての重要な有害事象 | 24 (100.0) | 96 |
| 血液およびリンパ系障害 | 3 ( 12.5) | 3 |
| 低フィブリノゲン血症 | 3 ( 12.5) | 3 |
| 臨床検査 | 24 (100.0) | 91 |
| アラニンアミノトランスフェラーゼ増加 | 21 ( 87.5) | 21 |
| アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加 | 20 ( 83.3) | 20 |
| 血中フィブリノゲン減少 | 20 ( 83.3) | 20 |
| アンチトロンビンⅢ減少 | 13 ( 54.2) | 13 |
| 活性化部分トロンボプラスチン時間延長 | 6 ( 25.0) | 8 |
| アミラーゼ増加 | 5 ( 20.8) | 5 |
| 血中ブドウ糖増加 | 3 ( 12.5) | 3 |
| プロトロンビン時間短縮 | 1 ( 4.2) | 1 |
| 皮膚および皮下組織障害 | 2 ( 8.3) | 2 |
| 蕁麻疹 | 2 ( 8.3) | 2 |
MedDRA/J version 17.0
注2：
同一患者において同一の器官別大分類又は基本語の有害事象が複数回発現した場合は、各分類で１例として取り扱った。
副作用の発現頻度（第Ⅰ/Ⅱ相試験） 【安全性解析対象集団】
第Ⅰ/Ⅱ相試験の併合解析において、副作用は安全性解析対象集団100.0%（24/24例）249件に認められた。発現頻度が最も高かった副作用は血中フィブリノゲン減少で83.3％（20/24例）であり、次いでアンモニア増加が66.7％（16/24例）、アラニンアミノトランスフェラーゼ増加が62.5％（15/24例）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加が58.3％（14/24例）、アンチトロンビンⅢ減少が54.2％（13/24例）、血中アルブミン減少が45.8％（11/24例）、血中トリグリセリド増加及び白血球数減少がそれぞれ41.7％（10/24例）であった。
| 器官別大分類 基本語 |
第Ⅰ / Ⅱ相 n=24 |
|
|---|---|---|
| 例数（%） | 件数 | |
| すべての副作用 | 24 (100.0) | 249 |
| 血液およびリンパ系障害 | 7 ( 29.2) | 11 |
| 貧血 | 4 ( 16.7) | 4 |
| 発熱性好中球減少症 | 3 ( 12.5) | 3 |
| 低フィブリノゲン血症 | 3 ( 12.5) | 3 |
| 好中球減少症 | 1 ( 4.2) | 1 |
| 耳および迷路障害 | 1 ( 4.2) | 1 |
| 耳鳴 | 1 ( 4.2) | 1 |
| 胃腸障害 | 7 ( 29.2) | 13 |
| 嘔吐 | 5 ( 20.8) | 6 |
| 下痢 | 2 ( 8.3) | 3 |
| 悪心 | 2 ( 8.3) | 2 |
| 腹痛 | 1 ( 4.2) | 1 |
| 便秘 | 1 ( 4.2) | 1 |
| 一般・全身障害および投与部位の状態 | 7 ( 29.2) | 8 |
| 発熱 | 4 ( 16.7) | 4 |
| 疼痛 | 2 ( 8.3) | 2 |
| 注射部位疼痛 | 1 ( 4.2) | 1 |
| 倦怠感 | 1 ( 4.2) | 1 |
| 感染症および寄生虫症 | 2 ( 8.3) | 3 |
| 菌血症 | 1 ( 4.2) | 1 |
| 気管支炎 | 1 ( 4.2) | 1 |
| 咽頭炎 | 1 ( 4.2) | 1 |
| 臨床検査 | 24 (100.0) | 187 |
| 血中フィブリノゲン減少 | 20 ( 83.3) | 20 |
| アンモニア増加 | 16 ( 66.7) | 16 |
| アラニンアミノトランスフェラーゼ増加 | 15 ( 62.5) | 15 |
| アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加 | 14 ( 58.3) | 14 |
| アンチトロンビンⅢ減少 | 13 ( 54.2) | 13 |
| 血中アルブミン減少 | 11 ( 45.8) | 11 |
| 血中トリグリセリド増加 | 10 ( 41.7) | 10 |
| 白血球数減少 | 10 ( 41.7) | 10 |
| 好中球数減少 | 9 ( 37.5) | 9 |
| 血中ビリルビン増加 | 8 ( 33.3) | 8 |
| 血小板数減少 | 7 ( 29.2) | 7 |
| C-反応性蛋白増加 | 6 ( 25.0) | 6 |
| リンパ球数減少 | 6 ( 25.0) | 6 |
| 器官別大分類 基本語 |
第Ⅰ / Ⅱ相 n=24 |
|
|---|---|---|
| 例数（%） | 件数 | |
| 活性化部分トロンボプラスチン時間延長 | 5 ( 20.8) | 5 |
| アミラーゼ増加 | 5 ( 20.8) | 5 |
| ヘモグロビン減少 | 5 ( 20.8) | 5 |
| 総蛋白減少 | 5 ( 20.8) | 5 |
| 血中ブドウ糖減少 | 4 ( 16.7) | 4 |
| 血中乳酸脱水素酵素増加 | 4 ( 16.7) | 4 |
| 血中尿素増加 | 3 ( 12.5) | 3 |
| 血中コレステロール増加 | 2 ( 8.3) | 2 |
| 血中フィブリノゲン増加 | 2 ( 8.3) | 2 |
| 血中ブドウ糖増加 | 2 ( 8.3) | 2 |
| 活性化部分トロンボプラスチン時間短縮 | 1 ( 4.2) | 1 |
| 抱合ビリルビン増加 | 1 ( 4.2) | 1 |
| 血中カルシウム減少 | 1 ( 4.2) | 1 |
| プロトロンビン時間短縮 | 1 ( 4.2) | 1 |
| 血中アルカリホスファターゼ増加 | 1 ( 4.2) | 1 |
| 代謝および栄養障害 | 8 ( 33.3) | 12 |
| 高アンモニア血症 | 7 ( 29.2) | 7 |
| 高コレステロール血症 | 1 ( 4.2) | 1 |
| 高トリグリセリド血症 | 1 ( 4.2) | 1 |
| 高尿酸血症 | 1 ( 4.2) | 1 |
| 低アルブミン血症 | 1 ( 4.2) | 1 |
| 食欲減退 | 1 ( 4.2) | 1 |
| 筋骨格系および結合組織障害 | 2 ( 8.3) | 3 |
| 背部痛 | 2 ( 8.3) | 2 |
| 四肢痛 | 1 ( 4.2) | 1 |
| 神経系障害 | 5 ( 20.8) | 5 |
| 頭痛 | 4 ( 16.7) | 4 |
| 末梢性ニューロパチー | 1 ( 4.2) | 1 |
| 呼吸器、胸郭および縦郭障害 | 2 ( 8.3) | 2 |
| 鼻出血 | 1 ( 4.2) | 1 |
| 上気道の炎症 | 1 ( 4.2) | 1 |
| 皮膚および皮下組織障害 | 3 ( 12.5) | 3 |
| 脱毛症 | 1 ( 4.2) | 1 |
| そう痒症 | 1 ( 4.2) | 1 |
| 皮膚硬結 | 1 ( 4.2) | 1 |
| 血管障害 | 1 ( 4.2) | 1 |
| 高血圧 | 1 ( 4.2) | 1 |
MedDRA/J version 17.0
注3：
同一患者において同一の器官別大分類又は基本語の副作用が複数回発現した場合は、各分類で1例として取り扱った。
試験概要
（評価資料）（多施設共同、非盲検、非対照試験、2009-2010年）
承認時評価資料：海外臨床試験（AALL07P2試験）
-
目的
ペグアスパラギナーゼ投与に対して過敏症のある小児のALL患者にアーウィナーゼ®（エルウィニアL-アスパラギナーゼ）（以下、本剤）を投与し、投与48時間後の血清L-アスパラギナーゼ活性のトラフ値が0.1U/mL以上である患者数及び割合を評価するとともに、治験薬関連の有害事象*の発現頻度、ペグアスパラギナーゼに対して過敏症のある小児ALL患者における本剤の薬物動態の特性を明らかにする。
＊
本剤の初回投与日以降に発現した有害事象
-
対象
ペグアスパラギナーゼ投与に対して過敏症のある小児ALL患者
・安全性解析対象集団（治療例）：本剤を少なくとも1回投与されたすべての患者、58例
・薬物動態解析対象集団：投与48時間後の血清L-アスパラギナーゼ活性のトラフ値のデータがある患者、48例
・評価可能集団：薬物動態/薬力学測定が評価可能であった患者、53例
・適格集団：試験実施計画書に定めた選択基準を満たし、除外基準に抵触していない患者、57例 -
方法
本試験参加前でのペグアスパラギナーゼの切り替えとして、本剤25,000U/m2を週3回、計6回筋肉内投与することとした。その他の化学療法はすべて当初の治療計画に従って継続した。
- 投与スケジュール -
投与開始日の曜日 Day 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 月 / 水 / 金
コホート月 （月）
1回目（水）
2回目（金）
3回目（月）
4回目（水）
5回目（金）
6回目水 / 金 / 月
コホート水 （水）
1回目（金）
2回目（月）
3回目（水）
4回目（金）
5回目（月）
6回目金 / 月 / 水
コホート金 （金）
1回目（月）
2回目（水）
3回目（金）
4回目（月）
5回目（水）
6回目
- 試験デザイン -
2段階デザインを用い第1段階では31例の患者を組み入れ、本剤投与48時間後における血清L-アスパラギナーゼ活性のトラフ値が0.1U/mL以上の患者が15例以下であった場合は、効果不十分として試験を中止することとし、それ以外の場合は第2段階に進むこととした。第2段階では、さらに19例を追加した50例で評価し、血清L-アスパラギナーゼ活性のトラフ値が0.1U/mL以上の患者が29例以下であった場合は、血清L-アスパラギナーゼ活性のトラフ値が0.1U/mL以上の患者は70％未満であると結論することとした。
（主な選択基準）
・1歳超30歳以下の男女
・Frontline COG（Children's Oncology Group）ALL試験に、実施医療機関で組み入れられた患者
・ペグアスパラギナーゼに対して、Grade2以上の過敏症を示した患者
・先行する試験でのL-アスパラギナーゼの投与が、1コース以上残っていた患者
（主な除外基準）
・以前に本剤の投与を受けたことのある患者
・Grade2以上の膵炎の既往歴のある患者
-
評価項目
有効性： 本試験では有効性を評価しなかった。
安全性： 有害事象、12誘導心電図（QTc間隔）、体重、身長及び既往歴により安全性を評価した。
また、以下の血液学的検査、血液凝固系検査及び血液生化学検査のパラメータを評価した。
1) 血液学的検査：全血球計算値、白血球分画、血小板数
2) 血液凝固系検査：プロトロンビン時間、部分トロンボプラスチン時間、フィブリノゲン、プロテインC、プロテインS、アンチトロンビンⅢ、D-ダイマー、フィブリン分解産物
3) 血液生化学検査：ALT、AST、ビリルビン、BUN、クレアチニン、コレステロール、トリグリセリド、アミラーゼ、リパーゼ薬物動態： 血清L-アスパラギナーゼ活性値を評価した。1コース目では12時点、それ以降のコースでは3時点で血液検体を採取した。本剤の投与開始日が月曜日、水曜日、金曜日のいずれかによって、測定時点はわずかに異なった。
薬力学： 血漿アスパラギン濃度
抗体評価： 抗クリサンタスパーゼ抗体及び中和抗体の産生を確認するために血液検体を採取した。1コース目では、コース開始前、Day8、Day22に血液検体を採取した。それ以降のコースでは、コース開始前、6回目の投与前、Day15に検体を採取した。
-
解析計画
薬物動態解析対象集団は適格集団及び評価可能集団に含まれる患者とし、投与48時間後の血清L-アスパラギナーゼ活性のトラフ値が0.1U/mL以上であるかを検討した。
安全性は安全性解析対象集団を対象とし、本剤の初回投与日以降に発現した有害事象の発現例数及び割合を因果関係別に集計した。さらに、心電図のQTc間隔の実測値が500msec以上及び/又はベースラインからの変化量が60msec以上の患者について集計するとともに、臨床検査のパラメータについて記述統計量を用いて要約した。
患者背景
海外第Ⅲ相試験（AALL07P2試験）の患者背景は以下の通りであった。
例数（％）
| 項目 | n=58 |
|---|---|
| 年齢（歳） | |
| 平均値±標準偏差 | 10.0 ± 5.2 |
| 中央値 | 11.0 |
| 最小値， 最大値 | 2, 18 |
| 性別 | |
| 男性 | 34 ( 58.6) |
| 女性 | 24 ( 41.4) |
| 身長（cm) | |
| 平均値±標準偏差 | 139.56 ± 29.60 |
| 中央値 | 141.45 |
| 最小値， 最大値 | 87, 186.2 |
| 体重（kg） | |
| 平均値±標準偏差 | 44.4 ± 29.68 |
| 中央値 | 34.2 |
| 最小値， 最大値 | 12.2, 115.2 |
| BMI（kg/m2） | |
| 平均値±標準偏差 | 20.15 ± 6.39 |
| 中央値 | 17.99 |
| 最小値， 最大値 | 11.94, 36.97 |
| 項目 | n=58 |
|---|---|
| 人種 | |
| 白人 | 45 (77.6) |
| 黒人又はアフリカ系アメリカ人 | 6 (10.3) |
| アジア人 / 太平洋諸島住民 | 1 ( 1.7) |
| アジア系インド人、パキスタン人 | 1 ( 1.7) |
| ベトナム人 | 1 ( 1.7) |
| その他 | 3 ( 5.2) |
| 不明 | 1 ( 1.7) |
| 民族 | |
| ヒスパニック系又はラテン系 | 20 (34.5) |
| ヒスパニック / ラテン系以外 | 38 (65.5) |
| 原疾患 | |
| 前駆 B 細胞性 ALL | 44 (75.9) |
| T 細胞性 ALL | 7 (12.1) |
| ALL | 4 ( 6.9) |
| その他 | 3 ( 5.2) |
| 罹病期間 | |
| 0 ～ 3 ヵ月 | 26 (44.8) |
| 4 ～ 6 ヵ月 | 29 (50.0) |
| 7 ～ 9 ヵ月 | 3 ( 5.2) |
安全性
有害事象【安全性解析対象集団】
有害事象は、37.9%（22/58例）に発現した。10％以上に発現した有害事象は過敏症で13.8％（8/58例）、高血糖で12.1％（7/58例）、高ビリルビン血症及びアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加で10.3％（6/58例）であった。
例数（％）
| 器官別大分類 基本語 |
n＝58 |
|---|---|
| 発現件数 | 113 |
| 発現例数 | 22 (37.9) |
| 血液およびリンパ系障害 | |
| 好中球減少症 | 5 ( 8.6) |
| 発熱性好中球減少症 | 4 ( 6.9) |
| 血小板障害 | 1 ( 1.7) |
| 白血球障害 | 1 ( 1.7) |
| 免疫系障害 | |
| 過敏症 | 8 (13.8) |
| 代謝および栄養障害 | |
| 高血糖 | 7 (12.1) |
| 低アルブミン血症 | 2 ( 3.4) |
| 臨床検査 | |
| アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加 | 6 (10.3) |
| アラニンアミノトランスフェラーゼ増加 | 5 ( 8.6) |
| 好中球数異常 | 1 ( 1.7) |
| リパーゼ増加 | 1 ( 1.7) |
| 肝胆道系障害 | |
| 高ビリルビン血症 | 6 (10.3) |
| 感染症および寄生虫症 | |
| 敗血症 | 3 ( 5.2) |
| 感染 | 1 ( 1.7) |
| 皮膚感染 | 1 ( 1.7) |
| 上気道感染 | 1 ( 1.7) |
| 胃腸障害 | |
| 嘔吐 | 3 ( 5.2) |
| 器官別大分類 基本語 |
n＝58 |
|---|---|
| 悪心 | 2 (3.4) |
| 膵炎 | 1 (1.7) |
| 腹痛 | 1 (1.7) |
| 一般・全身障害および投与部位の状態 | |
| 疲労 | 2 (3.4) |
| 発熱 | 2 (3.4) |
| 神経系障害 | |
| 運動失調 | 1 (1.7) |
| 失神 | 1 (1.7) |
| 脳症 | 1 (1.7) |
| 頭痛 | 1 (1.7) |
| 会話障害 | 1 (1.7) |
| 精神障害 | |
| 不安 | 1 (1.7) |
| 錯乱状態 | 1 (1.7) |
| うつ病 | 1 (1.7) |
| 気分変化 | 1 (1.7) |
| 皮膚および皮下組織障害 | |
| 皮膚炎 | 1 (1.7) |
| 蕁麻疹 | 1 (1.7) |
| 呼吸器、胸郭および縦隔障害 | |
| 低酸素症 | 1 (1.7) |
| 咳嗽 | 1 (1.7) |
| 上気道咳症候群 | 1 (1.7) |
| 血管障害 | |
| 静脈閉塞性疾患 | 1 (1.7) |
MedDRA version 14.0
注1：
同一患者において同一の基本語の有害事象が複数回発現した場合は、各分類で1例として取り扱った。
注2：
（ ）内は安全性解析対象集団である58例に対する割合を算出した。
本剤との因果関係がある有害事象【安全性解析対象集団】
有害事象のうち、本剤との因果関係が「ありそうな（Possible）」、「たぶん、十中八九は（Probable）」又は「明確（Definite）」と判断された事象を、本剤との因果関係がある有害事象とした。
本剤との因果関係がある有害事象は34.5％（20/58例）に発現した。器官別大分類別で最も発現頻度の高かった本剤との因果関係がある有害事象は「代謝および栄養障害」で13.8％（8/58例）であり、次いで「免疫系障害」、「臨床検査」及び「血液およびリンパ系障害」で12.1％（7/58例）であった。
例数（％）
| 器官別大分類 基本語 |
n＝58 | |||
|---|---|---|---|---|
| Possible | Probable | Definite | 合計 | |
| 発現件数 | 74 | 17 | 2 | 93 |
| 発現例数 | 15 (25.9) | 7 (12.1) | 2 (3.4) | 20 (34.5) |
| 免疫系障害 | 1 ( 1.7) | 4 ( 6.9) | 2 (3.4) | 7 (12.1) |
| 過敏症 | 1 ( 1.7) | 4 ( 6.9) | 2 (3.4) | 7 (12.1) |
| 感染症および寄生虫症 | 4 ( 6.9) | 0 | 0 | 4 ( 6.9) |
| 敗血症 | 2 ( 3.4) | 0 | 0 | 2 ( 3.4) |
| 感染 | 1 ( 1.7) | 0 | 0 | 1 ( 1.7) |
| 皮膚感染 | 1 ( 1.7) | 0 | 0 | 1 ( 1.7) |
| 代謝および栄養障害 | 6 (10.3) | 2 ( 3.4) | 0 | 8 (13.8) |
| 高血糖 | 5 ( 8.6) | 2 ( 3.4) | 0 | 7 (12.1) |
| 低アルブミン血症 | 1 ( 1.7) | 1 ( 1.7) | 0 | 2 ( 3.4) |
| 胃腸障害 | 3 ( 5.2) | 1 ( 1.7) | 0 | 3 ( 5.2) |
| 嘔吐 | 2 ( 3.4) | 1 ( 1.7) | 0 | 2 ( 3.4) |
| 悪心 | 1 ( 1.7) | 1 ( 1.7) | 0 | 1 ( 1.7) |
| 膵炎 | 1 ( 1.7) | 0 | 0 | 1 ( 1.7) |
| 臨床検査 | 7 (12.1) | 0 | 0 | 7 (12.1) |
| アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加 | 6 (10.3) | 0 | 0 | 6 (10.3) |
| アラニンアミノトランスフェラーゼ増加 | 5 ( 8.6) | 0 | 0 | 5 ( 8.6) |
| リパーゼ増加 | 1 ( 1.7) | 0 | 0 | 1 ( 1.7) |
| 好中球数異常 | 1 ( 1.7) | 0 | 0 | 1 ( 1.7) |
| 精神障害 | 1 ( 1.7) | 0 | 0 | 1 ( 1.7) |
| 気分変化 | 1 ( 1.7) | 0 | 0 | 1 ( 1.7) |
| 血液およびリンパ系障害 | 7 (12.1) | 0 | 0 | 7 (12.1) |
| 好中球減少症 | 3 ( 5.2) | 0 | 0 | 3 ( 5.2) |
| 発熱性好中球減少症 | 3 ( 5.2) | 0 | 0 | 3 ( 5.2) |
| 血小板障害 | 1 ( 1.7) | 0 | 0 | 1 ( 1.7) |
| 白血球障害 | 1 ( 1.7) | 0 | 0 | 1 ( 1.7) |
| 一般・全身障害および投与部位の状態 | 2 ( 3.4) | 2 ( 3.4) | 0 | 3 ( 5.2) |
| 発熱 | 1 ( 1.7) | 1 ( 1.7) | 0 | 2 ( 3.4) |
| 疲労 | 1 ( 1.7) | 1 ( 1.7) | 0 | 1 ( 1.7) |
| 肝胆道系障害 | 6 (10.3) | 0 | 0 | 6 (10.3) |
| 高ビリルビン血症 | 6 (10.3) | 0 | 0 | 6 (10.3) |
| 神経系障害 | 2 ( 3.4) | 1 ( 1.7) | 0 | 2 ( 3.4) |
| 頭痛 | 1 ( 1.7) | 1 ( 1.7) | 0 | 1 ( 1.7) |
| 失神 | 1 ( 1.7) | 0 | 0 | 1 ( 1.7) |
| 皮膚および皮下組織障害 | 1 ( 1.7) | 1 ( 1.7) | 0 | 2 ( 3.4) |
| 皮膚炎 | 1 ( 1.7) | 0 | 0 | 1 ( 1.7) |
| 蕁麻疹 | 0 | 1 ( 1.7) | 0 | 1 ( 1.7) |
| 血管障害 | 1 ( 1.7) | 0 | 0 | 1 ( 1.7) |
| 静脈閉塞性疾患 | 1 ( 1.7) | 0 | 0 | 1 ( 1.7) |
MedDRA version 14.0
注3：
同一患者において同一の器官別大分類又は基本語の有害事象が複数の因果関係で発現した場合は、各分類で１例として取り扱った。
注4：
（ ）内は安全性解析対象集団である58例に対する割合を算出した。
重症度別の有害事象【安全性解析対象集団】
113件の有害事象のうち、Grade3以上の有害事象が29.3％（17/58例）に42件発現した。Grade3以上の有害事象で2例以上の患者に発現した事象は、過敏症、発熱性好中球減少症及び好中球減少症でそれぞれ6.9％（4/58例）、敗血症、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加及びアラニンアミノトランスフェラーゼ増加でそれぞれ5.2％（3/58例）であった。
例数（％）
| 器官別大分類 基本語 |
n＝58 | ||||
|---|---|---|---|---|---|
| Grade1 | Grade2 | Grade3 | Grade4 | Grade3 以上 | |
| 発現件数 | 56 | 15 | 30 | 12 | 42 |
| 発現例数 | 8(13.8) | 11(19.0) | 15(25.9) | 4(6.9) | 17(29.3) |
| 免疫系障害 | 0 | 4(6.9) | 4(6.9) | 0 | 4(6.9) |
| 過敏症 | 0 | 4(6.9) | 4(6.9) | 0 | 4(6.9) |
| 感染症および寄生虫症 | 0 | 0 | 5(8.6) | 1(1.7) | 6(10.3) |
| 敗血症 | 0 | 0 | 2(3.4) | 1(1.7) | 3(5.2) |
| 感染 | 0 | 0 | 1(1.7) | 0 | 1(1.7) |
| 皮膚感染 | 0 | 0 | 1(1.7) | 0 | 1(1.7) |
| 上気道感染 | 0 | 0 | 1(1.7) | 0 | 1(1.7) |
| 代謝および栄養障害 | 6(10.3) | 3(5.2) | 1(1.7) | 0 | 1(1.7) |
| 高血糖 | 5(8.6) | 3(5.2) | 1(1.7) | 0 | 1(1.7) |
| 低アルブミン血症 | 2(3.4) | 0 | 0 | 0 | - |
| 胃腸障害 | 2(3.4) | 2(3.4) | 1(1.7) | 0 | 1(1.7) |
| 嘔吐 | 1(1.7) | 2(3.4) | 1(1.7) | 0 | 1(1.7) |
| 悪心 | 1(1.7) | 0 | 1(1.7) | 0 | 1(1.7) |
| 腹痛 | 0 | 0 | 1(1.7) | 0 | 1(1.7) |
| 膵炎 | 1(1.7) | 0 | 0 | 0 | - |
| 臨床検査 | 3(5.2) | 0 | 1(1.7) | 3(5.2) | 4(6.9) |
| アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加 | 3(5.2) | 0 | 1(1.7) | 2(3.4) | 3(5.2) |
| アラニンアミノトランスフェラーゼ増加 | 2(3.4) | 0 | 1(1.7) | 2(3.4) | 3(5.2) |
| リパーゼ増加 | 1(1.7) | 0 | 0 | 0 | - |
| 好中球数異常 | 0 | 0 | 0 | 1(1.7) | 1(1.7) |
| 精神障害 | 0 | 1(1.7) | 1(1.7) | 1(1.7) | 2(3.4) |
| 不安 | 0 | 0 | 0 | 1(1.7) | 1(1.7) |
| 錯乱状態 | 0 | 0 | 1(1.7) | 0 | 1(1.7) |
| うつ病 | 0 | 0 | 0 | 1(1.7) | 1(1.7) |
| 気分変化 | 0 | 1(1.7) | 0 | 0 | - |
| 血液およびリンパ系障害 | 1(1.7) | 1(1.7) | 7(12.1) | 1(1.7) | 8(13.8) |
| 発熱性好中球減少症 | 0 | 0 | 4(6.9) | 0 | 4(6.9) |
| 好中球減少症 | 1(1.7) | 1(1.7) | 4(6.9) | 0 | 4(6.9) |
| 血小板障害 | 0 | 0 | 0 | 1(1.7) | 1(1.7) |
| 白血球障害 | 0 | 0 | 0 | 1(1.7) | 1(1.7) |
| 一般・全身障害および投与部位の状態 | 2(3.4) | 2(3.4) | 0 | 0 | - |
| 疲労 | 2(3.4) | 0 | 0 | 0 | - |
| 発熱 | 0 | 2(3.4) | 0 | 0 | - |
| 肝胆道系障害 | 6(10.3) | 1(1.7) | 0 | 0 | - |
| 高ビリルビン血症 | 6(10.3) | 1(1.7) | 0 | 0 | - |
| 神経系障害 | 1(1.7) | 0 | 2(3.4) | 0 | 2(3.4) |
| 運動失調 | 0 | 0 | 1(1.7) | 0 | 1(1.7) |
| 脳症 | 0 | 0 | 1(1.7) | 0 | 1(1.7) |
| 頭痛 | 1(1.7) | 0 | 0 | 0 | - |
| 会話障害 | 0 | 0 | 1(1.7) | 0 | 1(1.7) |
| 失神 | 0 | 0 | 1(1.7) | 0 | 1(1.7) |
| 皮膚および皮下組織障害 | 1(1.7) | 0 | 1(1.7) | 0 | 1(1.7) |
| 皮膚炎 | 1(1.7) | 0 | 0 | 0 | - |
| 蕁麻疹 | 0 | 0 | 1(1.7) | 0 | 1(1.7) |
| 呼吸器、胸郭および縦郭障害 | 1(1.7) | 0 | 1(1.7) | 0 | 1(1.7) |
| 低酸素症 | 0 | 0 | 1(1.7) | 0 | 1(1.7) |
| 咳嗽 | 1(1.7) | 0 | 0 | 0 | - |
| 上気道咳症候群 | 1(1.7) | 0 | 0 | 0 | - |
| 血管障害 | 0 | 1(1.7) | 0 | 0 | - |
| 静脈閉塞性疾患 | 0 | 1(1.7) | 0 | 0 | - |
MedDRA version 14.0/CTCAE version 3.0
注1：
同一患者において同一の器官別大分類又は基本語の有害事象が複数の重症度で発現した場合は、各分類で1例として取り扱った。
注2：
（ ）内は安全性解析対象集団である58例に対する割合を算出した。
死亡、重篤な有害事象及び投与中止に至った有害事象【安全性解析対象集団】
本試験で死亡に至った有害事象は認められなかった。
重篤な有害事象は58例中19例の患者に発現した。投与中止に至った有害事象は7例の患者に発現した。
| 安全性解析対象集団（n=58） | |
|---|---|
| 死亡 | 本試験では報告なし |
| 重篤な有害事象 | 過敏症 6 例、好中球減少症 5 例、発熱性好中球減少症 4 例、敗血症 3 例、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加 3 例、アラニンアミノトランスフェラーゼ増加 3 例、高血糖 3 例、嘔吐 2 例、血小板障害１例、白血球障害１例、感染１例、皮膚感染１例、上気道感染１例、好中球数異常１例、不安１例、錯乱状態１例、うつ病１例、気分変化１例、腹痛１例、悪心１例、運動失調１例、脳症１例、会話障害１例、失神１例、高ビリルビン血症１例、低酸素症１例、蕁麻疹１例、静脈閉塞性疾患１例 |
| 投与中止に至った有害事象 | 過敏症 7 例 |
MedDRA version 14.0
薬物動態
投与48時間後及び72時間後の血清L-アスパラギナーゼ活性値【薬物動態解析対象集団】
1コース目の3回目投与48時間後及び72時間後で、すべての患者の血清L-アスパラギナーゼ活性のトラフ値は事前に規定した閾値である0.1U/mL以上であった。
| 測定時点 | 評価例数 | 平均値 | 標準偏差 | %変動係数 | 中央値 | 最小値 | 最大値 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 48 時間 | 35 | 0.73 | 0.40 | 54.46 | 0.65 | 0.24 | 1.84 |
| 72 時間 | 13 | 0.38 | 0.22 | 57.77 | 0.28 | 0.11 | 0.80 |
注3：
本試験では、当初薬物動態評価のために採取した検体で血清L-アスパラギナーゼ活性値を測定したが、FDAは測定施設の監査の結果、承認申請データとして不適格であると判断した。このため、抗体評価用に採取し保存していた検体を用いて血清L-アスパラギナーゼ活性値を再測定し、その結果がFDAに報告された。本資料では再測定されたデータを用いて評価した。
また、安全性解析対象症例はすべて治療が行われたために別に治療例と記載した。
薬力学
血漿アスパラギン濃度は、採取された検体が適切に処理されていなかったため、評価できなかった。
抗体評価
抗クリサンタスパーゼ抗体が発現する割合【治療例】
検体を採取した56例のうち、スクリーニング検査及び偽陽性を排除するための確認検査の結果、6例（10.7％）が陽性であった。6例中1例は有害事象（アレルギー反応・過敏症、Grade3）が発現し、試験を中止した。
確認検査で陽性であった検体の抗体濃度を測定したが、治療期間を通して、抗体濃度に注目すべき傾向は認められなかった。
中和抗体
確認検査で陽性であった6例のうち、中和抗体が陽性となった患者はいなかった。しかし、確認検査の方法がバリデートされていなかった時期に実施したスクリーニング検査で陽性であった49例の検体を用いた中和抗体検査では3例が陽性であったが、これら3例は確認検査では陰性であった。中和抗体検査で陽性となった原因は不明であった。
効能又は効果
急性白血病（慢性白血病の急性転化例を含む）、悪性リンパ腫
ただし、L-アスパラギナーゼ製剤に過敏症を示した場合に限る。
用法及び用量
他の抗悪性腫瘍剤との併用において、通常、1日1回体表面積1m2あたり25,000Uを週3回、筋肉内投与する。
試験概要
（参考資料）（多施設共同、非盲検、非対照試験、2006-2011年）
参考資料：海外臨床試験（EMTP試験）
-
目的
大腸菌由来L-アスパラギナーゼ（製剤の種類は問わない）投与に対して過敏症を示した米国のALL及びLBL患者に対し、アーウィナーゼ®（エルウィニアL-アスパラギナーゼ）（以下、本剤）による治療を可能にすること。
-
対象
米国の249施設において、大腸菌由来L-アスパラギナーゼ又はペグアスパラギナーゼに過敏症を示したALL患者又はLBL患者1,368例に対して、本剤25,000U/m2又は20,000U/m2を投与し、症例報告書又は有害事象*1報告書を入手した患者
安全性解析対象集団：症例報告書又は有害事象報告書を入手した患者、940例*1
本剤の初回投与日以降に発現した有害事象
-
方法
大腸菌由来L-アスパラギナーゼ又はペグアスパラギナーゼ療法の代替として本剤を投与した。投与期間は、各患者の当初の治療計画で設定したL-アスパラギナーゼの投与回数に基づき、予定された期間の残存期間とした。
人口統計学的データ、基礎疾患の特性、本剤の用量・投与回数・投与期間・投与方法及び有害事象に関する情報を収集した。
-
＜試験デザイン＞
-
（主な選択基準）
・ALLの治療を行っている患者
・L-アスパラギナーゼによる治療を受けているT細胞性又はB細胞性リンパ腫の小児患者
・大腸菌由来L-アスパラギナーゼ又はペグアスパラギナーゼに対して、全身性の過敏性反応を有する患者（アナフィラキシー症状の有無は不問。
注射部位の局所疼痛又は発赤のみが認められた患者は除外）。 -
（主な除外基準）
・本剤に対するアレルギー反応の既往がある患者
・急性膵炎の既往がある患者
・妊娠中又は授乳中の女性
-
評価項目
有害事象により安全性を評価した。
-
解析計画
すべての有害事象、すべての重篤な有害事象並びにGrade3及びGrade4の有害事象について、本剤の初回投与日以降に発現した有害事象を、器官別大分類別及び基本語別に集計した。本剤との因果関係別の集計も行った。また、注目すべき有害事象ではその参照用語別に関連する基本語別の有害事象の発現頻度を算出した。
患者背景
海外コンパッショネートユース試験（EMTP試験）の患者背景は以下の通りであった。
例数（％）
| 項目 | n=940 |
|---|---|
| 性別 | |
| 男性 | 595 (63.3) |
| 女性 | 342 (36.4) |
| データなし | 3 ( 0.3) |
| 年齢（歳） | |
| 例数 | 927 |
| 平均値±標準偏差 | 9.7 ± 7.7 |
| 中央値 | 9 |
| 最小値，最大値 | 0， 76 |
| 10 歳以下 | 537 (57.1) |
| 10 歳超 16 歳未満 | 234 (24.9) |
| 16 歳以上 21 歳以下 | 121 (12.9) |
| 21 歳超 30 歳以下 | 21 ( 2.2) |
| 30 歳超 | 14 ( 1.5) |
| データなし | 13 ( 1.4) |
| 病態 | |
| 非再発 | 756 (80.4) |
| 再発 | 137 (14.6) |
| 不明 | 47 ( 5.0) |
| 原疾患 | |
| B 細胞性 ALL | 726 (77.2) |
| T 細胞性 ALL | 126 (13.4) |
| リンパ腫 | 32 ( 3.4) |
| 項目 | n=940 |
|---|---|
| その他 | 7 ( 0.7) |
| 原疾患に関するデータなし | 49 ( 5.2) |
| 投与経路 | |
| 筋肉内 | 852 (90.6) |
| 静脈内 | 29 ( 3.1) |
| 皮下 | 5 ( 0.5) |
| 不明又はデータなし | 54 ( 5.7) |
| 体表面積（m2） | |
| 例数 | 879 |
| 平均値±標準偏差 | 1.22 ± 0.52 |
| 中央値 | 1.14 |
| 最小値，最大値 | 0.01， 2.94 |
| 0 以上 1 未満 | 386 (41.1) |
| 1 超 2 以下 | 440 (46.8) |
| 2 超 | 53 ( 5.6) |
| データなし | 61 ( 6.5) |
| 診断からの経過月数 | |
| 0 ～ 3 ヵ月 | 231 (24.6) |
| 4 ～ 6 ヵ月 | 435 (46.3) |
| 7 ～ 9 ヵ月 | 88 ( 9.4) |
| 10 ～ 12 ヵ月 | 12 ( 1.3) |
| 12 ヵ月超 | 113 (12.0) |
| データなし | 61 ( 6.5) |
安全性
有害事象*2の要約【安全性解析対象集団】
例数（％）
| n=940 | |
|---|---|
| すべての有害事象 | 340 (36.2) |
| 重篤な有害事象 | 281 (29.9) |
| 転帰が死亡となった有害事象 | 18 ( 1.9) |
| Grade3 以上の有害事象 | 144 (15.3) |
| 本剤との因果関係がある*3有害事象 | 170 (18.1) |
*2
発現日が不明な場合、有害事象に組み入れた。
*3
本剤との因果関係が「ありそうな（Possible）」、「たぶん、十中八九は（Probable）」又は「明確（Definite）」と判断されたものを本剤との因果関係がある有害事象とした。
すべての有害事象【安全性解析対象集団】
器官別大分類別で最も多く発現した有害事象は「免疫系障害」であり、139例（14.8％）にみられた。次いで「胃腸障害」が80例（8.5％）、「一般・全身障害および投与部位の状態」が75例（8.0％）、「臨床検査」が68例（7.2％）、「代謝および栄養障害」が47例（5.0％）等であった。
例数（％）
| 器官別大分類 基本語 |
n=940 |
|---|---|
| 発現件数 | 922 |
| 発現例数 | 340 (36.2) |
| 免疫系障害 | 139 (14.8) |
| 過敏症 | 131 (13.9) |
| アナフィラキシー反応 | 8 ( 0.9) |
| 胃腸障害 | 80 ( 8.5) |
| 膵炎 | 34 ( 3.6) |
| 嘔吐 | 27 ( 2.9) |
| 悪心 | 23 ( 2.4) |
| 腹痛 | 11 ( 1.2) |
| 下痢 | 10 ( 1.1) |
| 腹水 | 2 ( 0.2) |
| 盲腸炎 | 2 ( 0.2) |
| 便秘 | 2 ( 0.2) |
| 胃炎 | 2 ( 0.2) |
| 口唇腫脹 | 2 ( 0.2) |
| 急性膵炎 | 2 ( 0.2) |
| 腹部不快感 | 1 ( 0.1) |
| 上腹部痛 | 1 ( 0.1) |
| 消化不良 | 1 ( 0.1) |
| 胃静脈瘤 | 1 ( 0.1) |
| びらん性胃炎 | 1 ( 0.1) |
| 消化管運動障害 | 1 ( 0.1) |
| 出血性胃腸潰瘍 | 1 ( 0.1) |
| 吐血 | 1 ( 0.1) |
| 胃排出不全 | 1 ( 0.1) |
| 口唇浮腫 | 1 ( 0.1) |
| 食道拡張 | 1 ( 0.1) |
| 食道炎 | 1 ( 0.1) |
| 口腔内痛 | 1 ( 0.1) |
| 口腔そう痒症 | 1 ( 0.1) |
| 壊死性膵炎 | 1 ( 0.1) |
| 肛門周囲痛 | 1 ( 0.1) |
| 直腸出血 | 1 ( 0.1) |
| レッチング | 1 ( 0.1) |
| 口内炎 | 1 ( 0.1) |
| 舌腫脹 | 1 ( 0.1) |
| 一般・全身障害および投与部位の状態 | 75 ( 8.0) |
| 発熱 | 35 ( 3.7) |
| 疾患進行 | 10 ( 1.1) |
| 粘膜の炎症 | 10 ( 1.1) |
| 疲労 | 6 ( 0.6) |
| 易刺激性 | 5 ( 0.5) |
| 悪寒 | 4 ( 0.4) |
| 胸痛 | 3 ( 0.3) |
| 無力症 | 2 ( 0.2) |
| 薬効欠如 | 2 ( 0.2) |
| 注射部位紅斑 | 2 ( 0.2) |
| 注射部位疼痛 | 2 ( 0.2) |
| 浮腫 | 2 ( 0.2) |
| 疼痛 | 2 ( 0.2) |
| 有害事象 | 1 ( 0.1) |
| 状態悪化 | 1 ( 0.1) |
| 死亡 | 1 ( 0.1) |
| 熱感 | 1 ( 0.1) |
| 歩行障害 | 1 ( 0.1) |
| 注射部位反応 | 1 ( 0.1) |
| 注射部位腫脹 | 1 ( 0.1) |
| 末梢性浮腫 | 1 ( 0.1) |
| 仮性嚢胞 | 1 ( 0.1) |
| 腫脹 | 1 ( 0.1) |
| 臨床検査 | 68 ( 7.2) |
| アラニンアミノトランスフェラーゼ増加 | 30 ( 3.2) |
| アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加 | 18 ( 1.9) |
| リパーゼ増加 | 10 ( 1.1) |
| 血中アミラーゼ増加 | 7 ( 0.7) |
| 好中球数異常 | 7 ( 0.7) |
| 活性化部分トロンボプラスチン時間延長 | 5 ( 0.5) |
| 血中ビリルビン増加 | 5 ( 0.5) |
| アンモニア増加 | 4 ( 0.4) |
| ヘモグロビン異常 | 4 ( 0.4) |
| 白血球数減少 | 4 ( 0.4) |
| 血中フィブリノゲン減少 | 3 ( 0.3) |
| 血小板数異常 | 3 ( 0.3) |
| プロトロンビン時間延長 | 3 ( 0.3) |
| アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ異常 | 2 ( 0.2) |
| 血中クレアチニン増加 | 2 ( 0.2) |
| 血中尿素増加 | 2 ( 0.2) |
| 肝機能検査異常 | 2 ( 0.2) |
| 好中球数減少 | 2 ( 0.2) |
| 白血球数異常 | 2 ( 0.2) |
| アラニンアミノトランスフェラーゼ減少 | 1 ( 0.1) |
| アンチトロンビンⅢ減少 | 1 ( 0.1) |
| 血中アミラーゼ減少 | 1 ( 0.1) |
| 血球数異常 | 1 ( 0.1) |
| 血中フィブリノゲン増加 | 1 ( 0.1) |
| 血中ブドウ糖変動 | 1 ( 0.1) |
| 血中リン異常 | 1 ( 0.1) |
| 血中ナトリウム異常 | 1 ( 0.1) |
| 体温上昇 | 1 ( 0.1) |
| ヘモグロビン減少 | 1 ( 0.1) |
| インフルエンザウイルス検査陽性 | 1 ( 0.1) |
| 腹腔内圧上昇 | 1 ( 0.1) |
| リパーゼ減少 | 1 ( 0.1) |
| リンパ球数異常 | 1 ( 0.1) |
| 栄養状態異常 | 1 ( 0.1) |
| プロテインC増加 | 1 ( 0.1) |
| プロテインS増加 | 1 ( 0.1) |
| 総蛋白異常 | 1 ( 0.1) |
| 総肺気量減少 | 1 ( 0.1) |
| 体重減少 | 1 ( 0.1) |
| 代謝および栄養障害 | 47 ( 5.0) |
| 高血糖 | 34 ( 3.6) |
| 脱水 | 8 ( 0.9) |
| 食欲減退 | 4 ( 0.4) |
| 糖尿病性ケトアシドーシス | 2 ( 0.2) |
| 高アンモニア血症 | 2 ( 0.2) |
| 低カリウム血症 | 2 ( 0.2) |
| 高トリグリセリド血症 | 1 ( 0.1) |
| 低血糖症 | 1 ( 0.1) |
| ケトアシドーシス | 1 ( 0.1) |
| 血液およびリンパ系障害 | 42 ( 4.5) |
| 発熱性好中球減少症 | 20 ( 2.1) |
| 好中球減少症 | 14 ( 1.5) |
| 汎血球減少症 | 5 ( 0.5) |
| 貧血 | 4 ( 0.4) |
| 血小板減少症 | 2 ( 0.2) |
| 播種性血管内凝固 | 1 ( 0.1) |
| 血小板障害 | 1 ( 0.1) |
| 脾静脈血栓症 | 1 ( 0.1) |
| 白血球障害 | 1 ( 0.1) |
| 感染症および寄生虫症 | 37 ( 3.9) |
| 敗血症 | 10 ( 1.1) |
| 感染 | 9 ( 1.0) |
| 蜂巣炎 | 2 ( 0.2) |
| 肺炎 | 2 ( 0.2) |
| 副鼻腔炎 | 2 ( 0.2) |
| ブドウ球菌感染 | 2 ( 0.2) |
| 腹部膿瘍 | 1 ( 0.1) |
| α溶血性レンサ球菌感染 | 1 ( 0.1) |
| 穿孔性虫垂炎 | 1 ( 0.1) |
| 菌血症 | 1 ( 0.1) |
| カンジダ症 | 1 ( 0.1) |
| 器官別大分類 基本語 |
n=940 |
|---|---|
| クロストリジウム感染 | 1 ( 0.1) |
| クロストリジウム・ディフィシレ大腸炎 | 1 ( 0.1) |
| 耳感染 | 1 ( 0.1) |
| 熱性感染症 | 1 ( 0.1) |
| 真菌感染 | 1 ( 0.1) |
| 帯状疱疹 | 1 ( 0.1) |
| 易感染性宿主の感染 | 1 ( 0.1) |
| 肺感染 | 1 ( 0.1) |
| 口腔カンジダ症 | 1 ( 0.1) |
| 口腔ヘルペス | 1 ( 0.1) |
| パラインフルエンザウイルス感染 | 1 ( 0.1) |
| ニューモシスティスジロヴェシ肺炎 | 1 ( 0.1) |
| レンサ球菌性敗血症 | 1 ( 0.1) |
| 尿路感染 | 1 ( 0.1) |
| 水痘 | 1 ( 0.1) |
| 神経系障害 | 35 ( 3.7) |
| 頭痛 | 7 ( 0.7) |
| 痙攣 | 3 ( 0.3) |
| 浮動性めまい | 2 ( 0.2) |
| 大発作痙攣 | 2 ( 0.2) |
| 白質脳症 | 2 ( 0.2) |
| 末梢性ニューロパチー | 2 ( 0.2) |
| 錯感覚 | 2 ( 0.2) |
| くも膜下出血 | 2 ( 0.2) |
| 意識変容状態 | 1 ( 0.1) |
| 平衡障害 | 1 ( 0.1) |
| 脳虚血 | 1 ( 0.1) |
| 脳血管発作 | 1 ( 0.1) |
| 認知障害 | 1 ( 0.1) |
| 昏睡 | 1 ( 0.1) |
| よだれ | 1 ( 0.1) |
| 顔面不全麻痺 | 1 ( 0.1) |
| 頭蓋内出血 | 1 ( 0.1) |
| 高アンモニア血性脳症 | 1 ( 0.1) |
| 感覚鈍麻 | 1 ( 0.1) |
| 頭蓋内圧上昇 | 1 ( 0.1) |
| 虚血性脳卒中 | 1 ( 0.1) |
| 嗜眠 | 1 ( 0.1) |
| 意識消失 | 1 ( 0.1) |
| 神経学的症状 | 1 ( 0.1) |
| 部分発作 | 1 ( 0.1) |
| 末梢性運動ニューロパチー | 1 ( 0.1) |
| 末梢性感覚ニューロパチー | 1 ( 0.1) |
| てんかん重積状態 | 1 ( 0.1) |
| 一過性脳虚血発作 | 1 ( 0.1) |
| 振戦 | 1 ( 0.1) |
| 刺激無反応 | 1 ( 0.1) |
| 第 6 脳神経麻痺 | 1 ( 0.1) |
| 皮膚および皮下組織障害 | 25 ( 2.7) |
| 蕁麻疹 | 11 ( 1.2) |
| 発疹 | 7 ( 0.7) |
| 紅斑 | 3 ( 0.3) |
| 顔面腫脹 | 3 ( 0.3) |
| そう痒症 | 2 ( 0.2) |
| 紅斑性皮疹 | 2 ( 0.2) |
| 皮膚炎 | 1 ( 0.1) |
| 全身性皮疹 | 1 ( 0.1) |
| 血管障害 | 22 ( 2.3) |
| 低血圧 | 7 ( 0.7) |
| 潮紅 | 5 ( 0.5) |
| 血栓症 | 5 ( 0.5) |
| 深部静脈血栓症 | 4 ( 0.4) |
| 出血 | 1 ( 0.1) |
| 静脈炎 | 1 ( 0.1) |
| ショック | 1 ( 0.1) |
| 血栓性静脈炎 | 1 ( 0.1) |
| 呼吸器、胸郭および縦隔障害 | 20 ( 2.1) |
| 呼吸困難 | 6 ( 0.6) |
| 咳嗽 | 5 ( 0.5) |
| 肺塞栓症 | 4 ( 0.4) |
| 鼻漏 | 2 ( 0.2) |
| 喘鳴 | 2 ( 0.2) |
| 無気肺 | 1 ( 0.1) |
| 鼻出血 | 1 ( 0.1) |
| 低酸素症 | 1 ( 0.1) |
| 鼻閉 | 1 ( 0.1) |
| 胸水 | 1 ( 0.1) |
| 肺出血 | 1 ( 0.1) |
| 呼吸窮迫 | 1 ( 0.1) |
| 咽喉絞扼感 | 1 ( 0.1) |
| 筋骨格系および結合組織障害 | 10 ( 1.1) |
| 四肢痛 | 6 ( 0.6) |
| 筋力低下 | 2 ( 0.2) |
| 背部痛 | 1 ( 0.1) |
| 骨痛 | 1 ( 0.1) |
| 筋痙縮 | 1 ( 0.1) |
| 筋肉痛 | 1 ( 0.1) |
| 筋炎 | 1 ( 0.1) |
| 肝胆道系障害 | 8 ( 0.9) |
| 高ビリルビン血症 | 3 ( 0.3) |
| 脂肪肝 | 2 ( 0.2) |
| 胆嚢炎 | 1 ( 0.1) |
| 肝不全 | 1 ( 0.1) |
| 門脈血栓症 | 1 ( 0.1) |
| 腎および尿路障害 | 6 ( 0.6) |
| 急性腎不全 | 3 ( 0.3) |
| 腎機能障害 | 1 ( 0.1) |
| 尿失禁 | 1 ( 0.1) |
| 尿閉 | 1 ( 0.1) |
| 心臓障害 | 5 ( 0.5) |
| 頻脈 | 2 ( 0.2) |
| 心肺不全 | 1 ( 0.1) |
| 拡張機能障害 | 1 ( 0.1) |
| 心室機能不全 | 1 ( 0.1) |
| 精神障害 | 5 ( 0.5) |
| 精神状態変化 | 2 ( 0.2) |
| 不安 | 1 ( 0.1) |
| うつ病 | 1 ( 0.1) |
| 幻覚 | 1 ( 0.1) |
| 気分変化 | 1 ( 0.1) |
| 眼障害 | 4 ( 0.4) |
| 複視 | 1 ( 0.1) |
| 眼瞼浮腫 | 1 ( 0.1) |
| 視神経乳頭浮腫 | 1 ( 0.1) |
| 強膜障害 | 1 ( 0.1) |
| 霧視 | 1 ( 0.1) |
| 良性、悪性および詳細不明の 新生物（嚢胞およびポリープを含む） |
4 ( 0.4) |
| 白血病再発 | 4 ( 0.4) |
| 急性単球性白血病 | 1 ( 0.1) |
| 傷害、中毒および処置合併症 | 3 ( 0.3) |
| 転倒 | 1 ( 0.1) |
| 輸血反応 | 1 ( 0.1) |
| 誤薬投与 | 1 ( 0.1) |
| 耳および迷路障害 | 1 ( 0.1) |
| 耳鳴 | 1 ( 0.1) |
| 内分泌障害 | 1 ( 0.1) |
| 抗利尿ホルモン不適合分泌 | 1 ( 0.1) |
| 生殖系および乳房障害 | 1 ( 0.1) |
| 陰嚢痛 | 1 ( 0.1) |
| 陰嚢腫脹 | 1 ( 0.1) |
| 社会環境 | 1 ( 0.1) |
| 日常生活動作障害者 | 1 ( 0.1) |
MedDRA version 14.0
注1：
同一患者において同一の器官別大分類又は基本語の有害事象が複数回発現した場合は、各分類で1例として取り扱った。
注2：
（ ）内は安全性解析対象集団である患者に対する割合を算出した。
本剤との因果関係がある有害事象【安全性解析対象集団】
本剤との因果関係が報告された有害事象の中で、最も発現頻度が高かった有害事象は過敏症で82例（8.7％）であった。
例数（％）
| 器官別大分類 基本語 |
n=940 | ||
|---|---|---|---|
| Possible | Probable | Definite | |
| 発現件数 | 176 | 127 | 143 |
| 発現例数 | 59 (6.3) | 53 (5.6) | 75 (8.0) |
| 免疫系障害 | 8 (0.9) | 22 (2.3) | 60 (6.4) |
| 過敏症 | 8 (0.9) | 20 (2.1) | 54 (5.7) |
| アナフィラキシー反応 | 0 | 2 (0.2) | 6 (0.6) |
| 胃腸障害 | 23 (2.4) | 15 (1.6) | 15 (1.6) |
| 膵炎 | 3 (0.3) | 10 (1.1) | 8 (0.9) |
| 嘔吐 | 12 (1.3) | 3 (0.3) | 5 (0.5) |
| 悪心 | 13 (1.4) | 2 (0.2) | 4 (0.4) |
| 腹痛 | 3 (0.3) | 2 (0.2) | 2 (0.2) |
| 下痢 | 4 (0.4) | 2 (0.2) | 1 (0.1) |
| 腹部不快感 | 0 | 1 (0.1) | 0 |
| 腹水 | 0 | 0 | 2 (0.2) |
| 盲腸炎 | 1 (0.1) | 0 | 0 |
| 口唇腫脹 | 0 | 1 (0.1) | 0 |
| 急性膵炎 | 0 | 2 (0.2) | 0 |
| 上腹部痛 | 1 (0.1) | 0 | 0 |
| 消化不良 | 1 (0.1) | 0 | 0 |
| 胃静脈瘤 | 0 | 1 (0.1) | 0 |
| 吐血 | 0 | 1 (0.1) | 0 |
| 口唇浮腫 | 0 | 1 (0.1) | 0 |
| 食道拡張 | 0 | 0 | 1 (0.1) |
| 壊死性膵炎 | 0 | 0 | 1 (0.1) |
| レッチング | 0 | 0 | 1 (0.1) |
| 舌腫脹 | 0 | 0 | 1 (0.1) |
| 臨床検査 | 11 (1.2) | 13 (1.4) | 4 (0.4) |
| アラニンアミノトランスフェラーゼ増加 | 4 (0.4) | 5 (0.5) | 1 (0.1) |
| アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加 | 3 (0.3) | 4 (0.4) | 1 (0.1) |
| リパーゼ増加 | 1 (0.1) | 1 (0.1) | 1 (0.1) |
| 血中アミラーゼ増加 | 0 | 2 (0.2) | 1 (0.1) |
| 好中球数異常 | 1 (0.1) | 0 | 1 (0.1) |
| 活性化部分トロンボプラスチン 時間延長 |
0 | 3 (0.3) | 0 |
| 血中ビリルビン増加 | 0 | 1 (0.1) | 0 |
| アンモニア増加 | 0 | 1 (0.1) | 2 (0.2) |
| ヘモグロビン異常 | 1 (0.1) | 0 | 0 |
| 血小板数異常 | 1 (0.1) | 0 | 0 |
| 白血球数減少 | 1 (0.1) | 0 | 0 |
| 血中フィブリノゲン減少 | 0 | 2 (0.2) | 0 |
| プロトロンビン時間延長 | 0 | 2 (0.2) | 0 |
| 血中尿素増加 | 0 | 1 (0.1) | 0 |
| 肝機能検査異常 | 1 (0.1) | 0 | 0 |
| 白血球数異常 | 1 (0.1) | 0 | 0 |
| アンチトロンビンⅢ減少 | 1 (0.1) | 0 | 0 |
| 血球数異常 | 0 | 1 (0.1) | 0 |
| 血中フィブリノゲン増加 | 0 | 1 (0.1) | 0 |
| ヘモグロビン減少 | 1 (0.1) | 0 | 0 |
| 腹腔内圧上昇 | 0 | 0 | 1 (0.1) |
| リパーゼ減少 | 0 | 1 (0.1) | 0 |
| 栄養状態異常 | 0 | 1 (0.1) | 0 |
| プロテインC増加 | 0 | 1 (0.1) | 0 |
| プロテインS増加 | 0 | 1 (0.1) | 0 |
| 総蛋白異常 | 1 (0.1) | 0 | 0 |
| 総肺気量減少 | 0 | 0 | 1 (0.1) |
| 一般・全身障害および 投与部位の状態 |
17 (1.8) | 5 (0.5) | 5 (0.5) |
| 発熱 | 9 (1.0) | 3 (0.3) | 1 (0.1) |
| 疾患進行 | 1 (0.1) | 0 | 0 |
| 疲労 | 5 (0.5) | 0 | 0 |
| 易刺激性 | 1 (0.1) | 1 (0.1) | 2 (0.2) |
| 悪寒 | 1 (0.1) | 0 | 0 |
| 胸痛 | 2 (0.2) | 0 | 0 |
| 注射部位紅斑 | 0 | 0 | 1 (0.1) |
| 注射部位疼痛 | 0 | 0 | 1 (0.1) |
| 浮腫 | 0 | 0 | 1 (0.1) |
| 疼痛 | 0 | 1 (0.1) | 0 |
| 死亡 | 1 (0.1) | 0 | 0 |
| 熱感 | 1 (0.1) | 0 | 0 |
| 歩行障害 | 0 | 1 (0.1) | 0 |
| 注射部位反応 | 0 | 0 | 1 (0.1) |
| 注射部位腫脹 | 0 | 0 | 1 (0.1) |
| 末梢性浮腫 | 0 | 1 (0.1) | 0 |
| 皮膚および皮下組織障害 | 4 (0.4) | 2 (0.2) | 10 (1.1) |
| 蕁麻疹 | 1 (0.1) | 2 (0.2) | 6 (0.6) |
| 発疹 | 1 (0.1) | 1 (0.1) | 2 (0.2) |
| 紅斑 | 1 (0.1) | 0 | 0 |
| 顔面腫脹 | 0 | 0 | 2 (0.2) |
| そう痒症 | 0 | 0 | 2 (0.2) |
| 紅斑性皮疹 | 0 | 0 | 1 (0.1) |
| 皮膚炎 | 1 (0.1) | 0 | 0 |
| 血管障害 | 3 (0.3) | 10 (1.1) | 3 (0.3) |
| 低血圧 | 0 | 2 (0.2) | 1 (0.1) |
| 潮紅 | 2 (0.2) | 0 | 1 (0.1) |
| 血栓症 | 1 (0.1) | 4 (0.4) | 0 |
| 深部静脈血栓症 | 0 | 3 (0.3) | 1 (0.1) |
| 器官別大分類 基本語 |
n=940 | ||
|---|---|---|---|
| Possible | Probable | Definite | |
| 静脈炎 | 0 | 1 (0.1) | 0 |
| 血栓性静脈炎 | 0 | 1 (0.1) | 0 |
| 神経系障害 | 9 (1.0) | 3 (0.3) | 3 (0.3) |
| 頭痛 | 2 (0.2) | 0 | 0 |
| 痙攣 | 0 | 1 (0.1) | 0 |
| 浮動性めまい | 1 (0.1) | 0 | 0 |
| 大発作痙攣 | 1 (0.1) | 0 | 0 |
| 錯感覚 | 1 (0.1) | 0 | 0 |
| くも膜下出血 | 1 (0.1) | 0 | 0 |
| 意識変容状態 | 0 | 0 | 1 (0.1) |
| 脳虚血 | 1 (0.1) | 0 | 0 |
| よだれ | 0 | 0 | 1 (0.1) |
| 感覚鈍麻 | 0 | 0 | 1 (0.1) |
| 虚血性脳卒中 | 1 (0.1) | 0 | 0 |
| 嗜眠 | 0 | 1 (0.1) | 0 |
| 意識消失 | 0 | 0 | 1 (0.1) |
| 部分発作 | 0 | 0 | 1 (0.1) |
| 末梢性運動ニューロパチー | 1 (0.1) | 0 | 0 |
| てんかん重積状態 | 0 | 1 (0.1) | 0 |
| 刺激無反応 | 0 | 1 (0.1) | 0 |
| 代謝および栄養障害 | 8 (0.9) | 2 (0.2) | 2 (0.2) |
| 高血糖 | 2 (0.2) | 1 (0.1) | 1 (0.1) |
| 脱水 | 3 (0.3) | 0 | 0 |
| 食欲減退 | 3 (0.3) | 0 | 0 |
| 糖尿病性ケトアシドーシス | 0 | 2 (0.2) | 0 |
| 高アンモニア血症 | 1 (0.1) | 0 | 1 (0.1) |
| 高トリグリセリド血症 | 1 (0.1) | 0 | 0 |
| 呼吸器、胸郭および縦隔障害 | 2 (0.2) | 4 (0.4) | 6 (0.6) |
| 呼吸困難 | 2 (0.2) | 1 (0.1) | 1 (0.1) |
| 咳嗽 | 0 | 0 | 2 (0.2) |
| 肺塞栓症 | 0 | 3 (0.3) | 1 (0.1) |
| 喘鳴 | 1 (0.1) | 0 | 1 (0.1) |
| 無気肺 | 0 | 0 | 1 (0.1) |
| 鼻出血 | 1 (0.1) | 0 | 0 |
| 胸水 | 0 | 0 | 1 (0.1) |
| 呼吸窮迫 | 0 | 0 | 1 (0.1) |
| 咽喉絞扼感 | 1 (0.1) | 0 | 0 |
| 血液およびリンパ系障害 | 7 (0.7) | 4 (0.4) | 0 |
| 発熱性好中球減少症 | 3 (0.3) | 0 | 0 |
| 好中球減少症 | 3 (0.3) | 1 (0.1) | 0 |
| 汎血球減少症 | 0 | 1 (0.1) | 0 |
| 貧血 | 3 (0.3) | 0 | 0 |
| 血小板減少症 | 0 | 1 (0.1) | 0 |
| 播種性血管内凝固 | 0 | 1 (0.1) | 0 |
| 脾静脈血栓症 | 0 | 1 (0.1) | 0 |
| 感染症および寄生虫症 | 7 (0.7) | 0 | 2 (0.2) |
| 敗血症 | 1 (0.1) | 0 | 0 |
| 感染 | 1 (0.1) | 0 | 1 (0.1) |
| 蜂巣炎 | 1 (0.1) | 0 | 1 (0.1) |
| ブドウ球菌感染 | 1 (0.1) | 0 | 0 |
| 菌血症 | 0 | 0 | 1 (0.1) |
| 熱性感染症 | 1 (0.1) | 0 | 0 |
| 真菌感染 | 1 (0.1) | 0 | 0 |
| レンサ球菌性敗血症 | 1 (0.1) | 0 | 0 |
| 筋骨格系および 結合組織障害 |
3 (0.3) | 1 (0.1) | 1 (0.1) |
| 四肢痛 | 2 (0.2) | 1 (0.1) | 1 (0.1) |
| 骨痛 | 1 (0.1) | 0 | 0 |
| 筋痙縮 | 1 (0.1) | 0 | 0 |
| 筋肉痛 | 1 (0.1) | 0 | 0 |
| 筋炎 | 1 (0.1) | 0 | 0 |
| 肝胆道系障害 | 1 (0.1) | 1 (0.1) | 1 (0.1) |
| 高ビリルビン血症 | 1 (0.1) | 1 (0.1) | 0 |
| 脂肪肝 | 0 | 0 | 1 (0.1) |
| 精神障害 | 1 (0.1) | 1 (0.1) | 1 (0.1) |
| 精神状態変化 | 1 (0.1) | 0 | 0 |
| 不安 | 0 | 0 | 1 (0.1) |
| 幻覚 | 1 (0.1) | 0 | 0 |
| 気分変化 | 0 | 1 (0.1) | 0 |
| 心臓障害 | 1 (0.1) | 1 (0.1) | 0 |
| 頻脈 | 1 (0.1) | 1 (0.1) | 0 |
| 眼障害 | 2 (0.2) | 0 | 0 |
| 複視 | 1 (0.1) | 0 | 0 |
| 眼瞼浮腫 | 1 (0.1) | 0 | 0 |
| 腎および尿路障害 | 2 (0.2) | 0 | 0 |
| 急性腎不全 | 2 (0.2) | 0 | 0 |
| 耳および迷路障害 | 1 (0.1) | 0 | 0 |
| 耳鳴 | 1 (0.1) | 0 | 0 |
| 内分泌障害 | 1 (0.1) | 0 | 0 |
| 抗利尿ホルモン不適合分泌 | 1 (0.1) | 0 | 0 |
| 生殖系および乳房障害 | 0 | 1 (0.1) | 0 |
| 陰嚢痛 | 0 | 1 (0.1) | 0 |
| 陰嚢腫脹 | 0 | 1 (0.1) | 0 |
MedDRA version 14.0
注1：
同一患者において同一の器官別大分類又は基本語の有害事象が複数回発現した場合は、各分類で1例として取り扱った。
注2：
（ ）内は安全性解析対象集団である患者に対する割合を算出した。
Grade3又はGrade4の有害事象【安全性解析対象集団】
例数（％）
| 器官別大分類 基本語 |
n=940 | ||
|---|---|---|---|
| Grade3 | Grade4 | Grade 3+4 |
|
| 発現件数 | 180 | 64 | 224 |
| 発現例数 | 115 (12.2) | 41 ( 4.4) | 140 (14.9) |
| 免疫系障害 | 34 ( 3.6) | 8 ( 0.9) | 42 ( 4.5) |
| 過敏症 | 34 ( 3.6) | 0 | 34 ( 3.6) |
| アナフィラキシー反応 | 0 | 8 ( 0.9) | 8 ( 0.9) |
| 代謝および栄養障害 | 33 ( 3.5) | 8 ( 0.9) | 39 ( 4.1) |
| 高血糖 | 27 ( 2.9) | 8 ( 0.9) | 33 ( 3.5) |
| 脱水 | 6 ( 0.6) | 0 | 6 ( 0.6) |
| 低カリウム血症 | 2 ( 0.2) | 0 | 2 ( 0.2) |
| 食欲減退 | 1 ( 0.1) | 0 | 1 ( 0.1) |
| 高トリグリセリド血症 | 0 | 1 ( 0.1) | 1 ( 0.1) |
| 臨床検査 | 12 ( 1.3) | 15 ( 1.6) | 21 ( 2.2) |
| 好中球数異常 | 1 ( 0.1) | 6 ( 0.6) | 6 ( 0.6) |
| アラニンアミノトランスフェラーゼ増加 | 3 ( 0.3) | 2 ( 0.2) | 5 ( 0.5) |
| 白血球数減少 | 0 | 4 ( 0.4) | 4 ( 0.4) |
| アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加 | 3 ( 0.3) | 0 | 3 ( 0.3) |
| ヘモグロビン異常 | 3 ( 0.3) | 0 | 3 ( 0.3) |
| 血小板数異常 | 0 | 3 ( 0.3) | 3 ( 0.3) |
| リパーゼ増加 | 2 ( 0.2) | 1 ( 0.1) | 2 ( 0.2) |
| 好中球数減少 | 0 | 2 ( 0.2) | 2 ( 0.2) |
| 血中アミラーゼ増加 | 1 ( 0.1) | 1 ( 0.1) | 1 ( 0.1) |
| 血中ビリルビン増加 | 1 ( 0.1) | 0 | 1 ( 0.1) |
| 血中クレアチニン増加 | 0 | 1 ( 0.1) | 1 ( 0.1) |
| 血中リン異常 | 0 | 1 ( 0.1) | 1 ( 0.1) |
| ヘモグロビン減少 | 1 ( 0.1) | 0 | 1 ( 0.1) |
| リンパ球数異常 | 0 | 1 ( 0.1) | 1 ( 0.1) |
| 白血球数異常 | 0 | 1 ( 0.1) | 1 ( 0.1) |
| 血液およびリンパ系障害 | 18 ( 1.9) | 5 ( 0.5) | 20 ( 2.1) |
| 発熱性好中球減少症 | 14 ( 1.5) | 1 ( 0.1) | 14 ( 1.5) |
| 好中球減少症 | 3 ( 0.3) | 2 ( 0.2) | 5 ( 0.5) |
| 貧血 | 2 ( 0.2) | 0 | 2 ( 0.2) |
| 血小板障害 | 0 | 1 ( 0.1) | 1 ( 0.1) |
| 白血球障害 | 0 | 1 ( 0.1) | 1 ( 0.1) |
| 胃腸障害 | 11 ( 1.2) | 5 ( 0.5) | 15 ( 1.6) |
| 膵炎 | 3 ( 0.3) | 5 ( 0.5) | 8 ( 0.9) |
| 腹痛 | 3 ( 0.3) | 0 | 3 ( 0.3) |
| 下痢 | 3 ( 0.3) | 0 | 3 ( 0.3) |
| 悪心 | 3 ( 0.3) | 0 | 3 ( 0.3) |
| 嘔吐 | 3 ( 0.3) | 0 | 3 ( 0.3) |
| 盲腸炎 | 1 ( 0.1) | 0 | 1 ( 0.1) |
| 肛門周囲痛 | 1 ( 0.1) | 0 | 1 ( 0.1) |
| 感染症および寄生虫症 | 9 ( 1.0) | 7 ( 0.7) | 15 ( 1.6) |
| 感染 | 3 ( 0.3) | 3 ( 0.3) | 6 ( 0.6) |
| 器官別大分類 基本語 |
n=940 | ||
|---|---|---|---|
| Grade3 | Grade4 | Grade 3+4 |
|
| 敗血症 | 1 ( 0.1) | 4 ( 0.4) | 5 ( 0.5) |
| 蜂巣炎 | 2 ( 0.2) | 0 | 2 ( 0.2) |
| ブドウ球菌感染 | 2 ( 0.2) | 0 | 2 ( 0.2) |
| α溶血性レンサ球菌感染 | 0 | 1 ( 0.1) | 1 ( 0.1) |
| カンジダ症 | 1 ( 0.1) | 0 | 1 ( 0.1) |
| クロストリジウム感染 | 1 ( 0.1) | 0 | 1 ( 0.1) |
| クロストリジウム・ ディフィシレ大腸炎 |
1 ( 0.1) | 0 | 1 ( 0.1) |
| 肺感染 | 0 | 1 ( 0.1) | 1 ( 0.1) |
| パラインフルエンザ ウイルス感染 |
1 ( 0.1) | 0 | 1 ( 0.1) |
| 尿路感染 | 1 ( 0.1) | 0 | 1 ( 0.1) |
| 一般・全身障害および 投与部位の状態 |
10 ( 1.1) | 0 | 10 ( 1.1) |
| 粘膜の炎症 | 4 ( 0.4) | 0 | 4 ( 0.4) |
| 発熱 | 4 ( 0.4) | 0 | 4 ( 0.4) |
| 無力症 | 1 ( 0.1) | 0 | 1 ( 0.1) |
| 悪寒 | 1 ( 0.1) | 0 | 1 ( 0.1) |
| 末梢性浮腫 | 1 ( 0.1) | 0 | 1 ( 0.1) |
| 血管障害 | 9 ( 1.0) | 2 ( 0.2) | 10 ( 1.1) |
| 血栓症 | 4 ( 0.4) | 0 | 4 ( 0.4) |
| 低血圧 | 3 ( 0.3) | 1 ( 0.1) | 3 ( 0.3) |
| 深部静脈血栓症 | 2 ( 0.2) | 0 | 2 ( 0.2) |
| 静脈炎 | 0 | 1 ( 0.1) | 1 ( 0.1) |
| 神経系障害 | 6 ( 0.6) | 2 ( 0.2) | 8 ( 0.9) |
| 痙攣 | 1 ( 0.1) | 1 ( 0.1) | 2 ( 0.2) |
| 頭痛 | 2 ( 0.2) | 0 | 2 ( 0.2) |
| 浮動性めまい | 1 ( 0.1) | 0 | 1 ( 0.1) |
| 末梢性運動ニューロパチー | 1 ( 0.1) | 0 | 1 ( 0.1) |
| くも膜下出血 | 0 | 1 ( 0.1) | 1 ( 0.1) |
| 一過性脳虚血発作 | 1 ( 0.1) | 0 | 1 ( 0.1) |
| 腎および尿路障害 | 2 ( 0.2) | 0 | 2 ( 0.2) |
| 急性腎不全 | 1 ( 0.1) | 0 | 1 ( 0.1) |
| 尿閉 | 1 ( 0.1) | 0 | 1 ( 0.1) |
| 心臓障害 | 1 ( 0.1) | 0 | 1 ( 0.1) |
| 頻脈 | 1 ( 0.1) | 0 | 1 ( 0.1) |
| 肝胆道系障害 | 1 ( 0.1) | 0 | 1 ( 0.1) |
| 胆嚢炎 | 1 ( 0.1) | 0 | 1 ( 0.1) |
| 傷害、中毒および処置合併症 | 1 ( 0.1) | 0 | 1 ( 0.1) |
| 転倒 | 1 ( 0.1) | 0 | 1 ( 0.1) |
| 筋骨格系および結合組織障害 | 1 ( 0.1) | 0 | 1 ( 0.1) |
| 背部痛 | 1 ( 0.1) | 0 | 1 ( 0.1) |
| 精神障害 | 1 ( 0.1) | 0 | 1 ( 0.1) |
| 気分変化 | 1 ( 0.1) | 0 | 1 ( 0.1) |
MedDRA version 14.0/CTCAE version 3.0
注3：
同一患者において同一の器官別大分類又は基本語の有害事象が複数の重症度で発現した場合は、各分類で1例として取り扱った。
注4：
（ ）内は安全性解析対象集団である患者に対する割合を算出した。
本剤との因果関係があるGrade3又はGrade4の有害事象【安全性解析対象集団】
Grade3又はGrade4の過敏症のうち、本剤との因果関係が明確（Definite）であったのは20例（2.1％）であった。
例数（％）
| 器官別大分類 基本語 |
n=940 | ||
|---|---|---|---|
| Possible | Probable | Definite | |
| 発現件数 | 35 | 25 | 34 |
| 発現例数 | 17 (1.8) | 18 (1.9) | 32 (3.4) |
| 免疫系障害 | 1 (0.1) | 8 (0.9) | 26 (2.8) |
| 過敏症 | 1 (0.1) | 6 (0.6) | 20 (2.1) |
| アナフィラキシー反応 | 0 | 2 (0.2) | 6 (0.6) |
| 胃腸障害 | 5 (0.5) | 1 (0.1) | 3 (0.3) |
| 膵炎 | 1 (0.1) | 1 (0.1) | 3 (0.3) |
| 腹痛 | 1 (0.1) | 1 (0.1) | 0 |
| 下痢 | 2 (0.2) | 0 | 0 |
| 悪心 | 2 (0.2) | 0 | 0 |
| 嘔吐 | 3 (0.3) | 0 | 0 |
| 盲腸炎 | 1 (0.1) | 0 | 0 |
| 血管障害 | 1 (0.1) | 6 (0.6) | 2 (0.2) |
| 血栓症 | 1 (0.1) | 3 (0.3) | 0 |
| 低血圧 | 0 | 1 (0.1) | 1 (0.1) |
| 深部静脈血栓症 | 0 | 1 (0.1) | 1 (0.1) |
| 静脈炎 | 0 | 1 (0.1) | 0 |
| 代謝および栄養障害 | 5 (0.5) | 1 (0.1) | 1 (0.1) |
| 高血糖 | 2 (0.2) | 1 (0.1) | 1 (0.1) |
| 脱水 | 3 (0.3) | 0 | 0 |
| 高トリグリセリド血症 | 1 (0.1) | 0 | 0 |
| 感染症および寄生虫症 | 3 (0.3) | 0 | 1 (0.1) |
| 感染 | 1 (0.1) | 0 | 0 |
| 蜂巣炎 | 1 (0.1) | 0 | 1 (0.1) |
| ブドウ球菌感染 | 1 (0.1) | 0 | 0 |
| 臨床検査 | 3 (0.3) | 1 (0.1) | 0 |
| アラニンアミノトランスフェラーゼ増加 | 1 (0.1) | 0 | 0 |
| 好中球数異常 | 1 (0.1) | 0 | 0 |
| 血小板数異常 | 1 (0.1) | 0 | 0 |
| 白血球数減少 | 1 (0.1) | 0 | 0 |
| リパーゼ増加 | 0 | 1 (0.1) | 0 |
| 血中アミラーゼ増加 | 0 | 1 (0.1) | 0 |
| ヘモグロビン減少 | 1 (0.1) | 0 | 0 |
| 神経系障害 | 3 (0.3) | 1 (0.1) | 0 |
| 痙攣 | 0 | 1 (0.1) | 0 |
| 頭痛 | 1 (0.1) | 0 | 0 |
| 末梢性運動ニューロパチー | 1 (0.1) | 0 | 0 |
| くも膜下出血 | 1 (0.1) | 0 | 0 |
| 血液およびリンパ系障害 | 2 (0.2) | 0 | 0 |
| 発熱性好中球減少症 | 2 (0.2) | 0 | 0 |
| 貧血 | 1 (0.1) | 0 | 0 |
| 心臓障害 | 1 (0.1) | 0 | 0 |
| 頻脈 | 1 (0.1) | 0 | 0 |
| 一般・全身障害および 投与部位の状態 |
0 | 1 (0.1) | 0 |
| 末梢性浮腫 | 0 | 1 (0.1) | 0 |
| 精神障害 | 0 | 1 (0.1) | 0 |
| 気分変化 | 0 | 1 (0.1) | 0 |
| 腎および尿路障害 | 1 (0.1) | 0 | 0 |
| 急性腎不全 | 1 (0.1) | 0 | 0 |
MedDRA version 14.0/CTCAE version 3.0
注1：
同一患者において同一の器官別大分類又は基本語の有害事象が複数の因果関係で発現した場合は、各分類で1例として取り扱った。
注2：
（ ）内は安全性解析対象集団である患者に対する割合を算出した。
死亡【安全性解析対象集団】
18例（1.9％）の患者が本剤投与後に死亡した。本剤との因果関係ありが3例（0.3％）、因果関係なしが10例（1.1％）、不明又はデータなしが5例（0.5％）であった。1例は本剤の最終投与1年後に疾患進行により死亡した。
死亡例の要約
例数（％）
| n=940 | |
|---|---|
| 転帰が死亡となった有害事象 | 18 (1.9) |
| 本剤との因果関係 | |
| 因果関係あり*1 | 3 (0.3) |
| 因果関係なし*2 | 10 (1.1) |
| 不明又はデータなし | 5 (0.5) |
*1
本剤との因果関係が「ありそうな（Possible）」、「たぶん、十中八九は（Probable）」又は「明確（Definite）」と判断されたものとした。
*2
本剤との因果関係が「ありそうにない（Unlikely）」又は「関係ない（Unrelated）」と判断されたものとした。
注3：
（ ）内は安全性解析対象集団である患者に対する割合を算出した。
- 本剤との因果関係ありと判断された死亡 -
| 年齢 | 性別 | 転帰が死亡となった有害事象 | 発現日（Day） | 重症度 | 本剤との因果関係 |
|---|---|---|---|---|---|
| 10 歳未満 | 男性 | 疾患進行 真菌感染 |
56 56 |
不明 不明 |
ありそうな ありそうな |
| 10 歳代 | 女性 | 死亡 | 361 | 不明 | ありそうな |
| 10 歳代 | 女性 | レンサ球菌性敗血症 虚血性脳卒中 |
不明 不明 |
不明 不明 |
ありそうな ありそうな |
MedDRA version 14.0
試験中止に至った有害事象【安全性解析対象集団】
症例報告書を入手した893例中188例（21.1％）が治療を中止し、その理由の内訳で最も多くみられたのはアレルギー反応で893例中79例（8.8％）に発現した。その他の有害事象により治療を中止したのは893例中43例（4.8％）であった。（なお、本試験では、各患者の試験中止の確認を症例報告書の情報からしか知ることができなかったため、試験中止に関連した有害事象の発現頻度は、症例報告書を入手している893例を母数として計算した。）
効能又は効果
急性白血病（慢性白血病の急性転化例を含む）、悪性リンパ腫
ただし、L-アスパラギナーゼ製剤に過敏症を示した場合に限る。
用法及び用量
他の抗悪性腫瘍剤との併用において、通常、1日1回体表面積1m2あたり25,000Uを週3回、筋肉内投与する。
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